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Sarcomi dei tessuti molli: trabectedina anche per gli anziani?
Le opzioni terapeutiche nel trattamento dei sarcomi sono limitate. Utilizzare la trabectedina in pazienti anziani è una scelta ragionevole? La risposta all'analisi di sottogruppo del trial registrativo.
Jones RL et al. Efficacy and tolerability of trabectedin in elderly patients with sarcoma: subgroup analysis from a phase 3, randomized controlled study of trabectedin or dacarbazine in patients with advanced liposarcoma or leiomyosarcoma. Ann Oncol 2018; epub aheda of print Aug 2nd.
Sebbene le neoplasie dei tessuti molli e dei muscoli lisci siano rare, oltre il 60% delle diagnosi è in pazienti con età maggiore ai 70 anni. In questi casi, inoltre, le neoplasie maligne mesenchimali sembrano avere un decorso maggiormente aggressivo e i pazienti anziani con arcoma hanno piu alta chance di avere comorbidità che limitano la possibilità terapeutica.
La trabectedina, un chemioterapico alcaloide, è stato registrato sulla base del trial di fase III randomizzata che ha comparato il farmaco alla dacarbazina in pazienti pretrattati con una terapia contenete antraciclina: lo studio ha dimostrato un significativo vantaggio in PFS - che peraltro non era l'endpoint primario dello studio (Demetri G, et al. J Clin Oncol 2016). Tuttavia non è chiaro se il rapporto beneficio-rischio della scelta terapeutica sia favorevole anche in pazienti anziani.
L'analisi ora pubblicata mira a valutare l'efficacia della trabectedina nella popolazione anziana, qui definita come quella con età maggiore ai 65 anni.
Nello studio, che ha incluso in totale 577 pazienti, sono stati arruolati 131 soggetti anziani (94 a trabectedina vs 37 a dacarbazina, in ordine della random 2:1).
Per i pazienti anziani, la chance di essere esposti a una terapia prolungata e superiore ai sei cicli era doppia per chi riceveva trabectedina: 43% vs 23%, dimostrando indirettamente una composizione tra attività e tollerabilità del trattamento.
Sebbene fosse documentata un prolungamento in PFS (4.9 mesi vs 1.5 mesi, HR 0.40, P=0.002), il prolungamento della sopravvivenza era numericamente - ma non statisticamente - superiore (OS mediana 15 vs 8 mesi, HR 0.72, p=0.18) come anche il tasso di risposte (9% vs 3%).
Il profilo di tossicità del farmaco nei pazienti anziani era simile a quello riportato negli under 65. In particolare, l'incidenza di eventi avversi di grado 3 o 4 per gli anziani era simile a quella nota nella popolazione overall: nel braccio che riceveva trabectedina 79% (vs 81%), in quello che riceveva dacarbazina 66% (vs 57%). Anche la tipologia delle tossicità era simile tra popolazione overall e popolazione over 65.
Considerata la demografia del nostro paese e l'incidenza della patologia nei cittadini anziani, non vi è dubbio che il trattamento degli elderly con tumore avanzato sia una importante questione da affrontare.
Lo studio ha un buon punto di forza, dimostrando per l'utilizzo di trabectedina nella popolazione anziana pretrattata per liposarcoma o leiomiosarcoma risultati di outcome e sicurezza simili a quelli ottenuti nella popolazione di età inferiore.
Tuttavia, l'analisi (non pianificata) soffre di molti dei limiti noti negli studi sulla popolazione degli older:
1) si limita a una valutazione retrospettiva, evidentemente soggetta a molteplici bias
2) non considera cause di morte o di morbidità competitiva, manca di dati di valutazione geriatrica, è carente nella valutazione della qualità di vita (vedi anche sul punto: Burdett N, et al. Competing Risks in Older Patients With Cancer: A Systematic Review of Geriatric Oncology Trials. J Natl Cancer Inst 2018, epub ahead of print)
3) non analizza in modo specifico tossicità che nella popolazione anziana potrebbe avere un differente impatto: ad esempio, nella popolazione overall inclusa nel trial registrativo ET743-SAR-3007 era stata riportata una significativa incidenza di eventi cardiaci nei pazienti esposti a trabectedina
Inoltre, va ricordato che sebbene il trattamento prolunghi in modo significativo la PFS, tale vantaggio non sembra tradursi in un pari beneficio in sopravvivenza overall. Ma la critica va soprattutto alla scelta del cut-off per età: nel 2018 possiamo ancora definire anziano un 66 enne? E nel trial non vi erano pazienti con oltre 80 anni...
