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Studi clinici registrativi dei farmaci oncologici: quanto spesso si cambiano le carte in tavola?
Un’analisi degli studi registrativi dei farmaci approvati dalla FDA documenta un’elevata incidenza di cambiamenti anche sostanziali, a studio in corso, alla numerosità del campione, ai criteri di inclusione, all’endpoint primario.
Shepshelovich D, Tibau A, Molto C, et al. Assessment of Frequency and Reporting of Changes in Cancer Trial Design After Initiation of Patient Accrual. JAMA Oncol. Published online December 06, 2018. doi:10.1001/jamaoncol.2018.5877
Capita frequentemente che il disegno di una sperimentazione clinica possa essere modificato, anche a studio ampiamente iniziato. In alcuni casi, le modifiche del disegno sono doverosamente dettate da cambiamenti delle evidenze disponibili, mentre in altri casi c’è il rischio che possano essere indotte, più “opportunisticamente”, dalla volontà di avere maggiori chances di concludere positivamente lo studio.
Gli autori della “research letter” recentemente pubblicata da JAMA Oncology avevano l’obiettivo di quantificare tali modifiche nel disegno delle sperimentazioni cliniche condotte in ambito oncologico. A tale scopo, hanno ristretto l’analisi agli studi registrativi che hanno portato all’approvazione di farmaci oncologici da parte della U.S. Food and Drug Administration, provando ad esplorare l’associazione tra tali cambiamenti al disegno e le caratteristiche dello studio.
Gli autori hanno eseguito la ricerca degli studi sul sito della FDA, nel mese di aprile 2017.
La ricerca mirava a identificare gli studi condotti per la registrazione di nuovi farmaci indicati nel trattamento dei tumori solidi, dal gennaio 2010 al dicembre 2016.
Per ciascuno di questi studi, gli autori hanno confrontato le informazioni riportate sul sito del registro Clinicaltrials.gov al momento dell’inserimento iniziale dello studio con le informazioni presenti, per i medesimi studi, ad aprile 2018, allo scopo di identificare le eventuali modifiche del disegno.
Successivamente, gli autori hanno preso in esame le pubblicazioni relative ai suddetti studi, allo scopo di valutare la descrizione degli eventuali cambiamenti nel disegno.
Su un totale di 101 studi clinici inclusi nell’analisi, 56 (pari al 55.4%) avevano qualche modifica nel dimensionamento del campione; 34 (pari al 33.7%) avevano qualche modifica nei criteri di inclusione; 27 (pari al 26.7%) avevano una modifica nell’endpoint primario.
Nella pubblicazione, la descrizione dei cambiamenti apportati era presente in 39 (69.6%) dei 56 casi con modifiche nel dimensionamento del campione; in 19 (55.9%) dei 34 casi con modifiche nei criteri di inclusione; in 10 di 27 studi (37.0%) con modifiche nella definizione dell’endpoint primario.
Lo stato di “breakthrough therapy” è risultato associato a una più elevata probabilità di cambiamenti nei criteri di inclusione (odds ratio 2.73; intervallo di confidenza al 95% 1.01 - 7.39; p = 0.048) e con una più elevata probabilità di cambiamenti nella definizione dell’endpoint primario (odds ratio 3.95; intervallo di confidenza al 95% 1.11 - 14.13; p = 0.03).
L’iter di approvazione accelerata ("accelerated approval") è risultato associato a una più elevata probabilità di cambiamenti nei criteri di inclusione (odds ratio 2.84; intervallo di confidenza al 95% 1.12 - 7.21, p = 0.03) e con una più elevata probabilità di cambiamenti nel dimensionamento del campione (odds ratio 2.71; intervallo di confidenza al 95% 1.00 - 7.34; p = 0.049).
Un disegno di studio a singolo braccio (rispetto a un disegno randomizzato) è risultato associato a una più elevata probabilità di cambiamenti nel dimensionamento del campione (odds ratio 4.00; intervallo di confidenza al 95% 1.33 - 12.50; p = 0.01).
Non sono state riscontrate associazioni significative con la probabilità di modifiche del disegno di studio né in base al tipo di tumore, né in base al tipo di farmaco sperimentale.
L’analisi conferma che le modifiche al disegno degli studi, anche ad arruolamento iniziato, sono frequenti, e spesso non vengono adeguatamente descritte nelle publicazioni.
Come è facile immaginare, trattandosi di studi registrativi di trattamenti approvati per l’impiego nella pratica clinica, la maggior parte degli studi in questione è stata pubblicata su riviste importanti. Giustamente, gli autori sottolineano che il lettore, leggendo un articolo pubblicato su una rivista di elevata qualità, confida nel rigoroso processo di revisione a cui l’articolo stesso è stato sottoposto.
Non è un caso che l’approvazione “veloce” (come nel caso dello stato di terapia breakthrough e “accelerated approval”) sia associata a maggiori modifiche al disegno dello studio: si ha a volte la sensazione che, nell’interesse dei pazienti ma non solo, si faccia di tutto per accelerare l’iter registrativo di un farmaco, e questo in qualche caso rischia di andare a danno della qualità e della solidità delle evidenze.
Facciamo nostre le conclusioni degli autori: i professionisti sanitari, i reviewers, gli editori delle riviste scientifiche e le autorità regolatorie dovrebbero pretendere giustificazioni più trasparenti delle eventuali modifiche al disegno in corso di svolgimento dello studio.
