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Giovedì, 14 Marzo 2019

Studio Profiler: un altro schiaffo all'oncologia di precisione?

A cura di Giuseppe Aprile

Nonostante le grandi aspettative, l'identificazione del profilo genomico della malattia oncologica per stabilire la terapia molecolare più adatta, nella pratica clinica produce risultati deludenti, con un tasso di risposta per l'intera coorte inferiore all'1%. Siamo ancora lontani dall'oncologia personalizzata. 

Tredán O, et al. Molecular screening program to select molecular-based recommended therapies for metastatic cancer patients: analysis from the ProfiLER trial. Ann Oncol. 2019 Mar 13

Precisione in oncologia? Ma siamo davvero sicuri?

La ricerca ci ha spessio aiutato a scegliere quando non fare un trattamento, ma il potere predittivo positivo verso la risposta sembra essere ancora modesto e limitato a frazioni molto piccole di pazienti con neoplasie selezionate. Uno splendido viewpoint pubblicato su Lancet Oncology nel 2006 fa il punto della sitiazuone [Prasad V, Fojo T, Brada M. Precision oncology: origins, optimism, and potential. Lancet Oncol. 2016 Feb;17(2):e81-e86], ma conclude che fino ad aver ottenuto solide evidenze sul ruolo dell'oncologia di precisione, questa debba essere considerata una strada sperimentale ancora di non provata efficacia.

In effetti altre osservazioni nordamericane passando per studi di fase I e II dimostrano che la quota parte dei pazienti che si possa avantaggiare della terapia a guida molecolare per mutazioni driver sia limitata al 5% e un recente lavoro sui tumori a origine non nota non evidenzia un vantaggio della scelta basata su sequenziamento con NGS verso la chemioterapia tradizionale [Hayashi H, et al. Randomized Phase II Trial Comparing Site-Specific Treatment Based on Gene Expression Profiling With Carboplatin and Paclitaxel for Patients With Cancer of Unknown Primary Site. J Clin Oncol. 2019 Mar 1;37(7):570-579]

E ora tocca allo studio francese, multicentrico e prospettico, dove da un iniziale campione di oltre 2.500 pazienti con malattia avanzata sono state richieste analisi molecolari sofisticate con un profilo genomico di NGS che conteneva 59 e poi 69 diversi geni. Lo scopo dello studio era quello di analizzare quali fossero le più frequenti alterazioni molecolari riscontrate e assieme quello di valutare ogni profilo molecolare tumorale ottenuto a un board di esperti [Molecular Tumor Board] per poter eventualmente concretizzare una proposta terapeutica guidata dalle informazioni di biologia molecolare e verificarne la attività.

 

Partendo da una casistica di 2579 pazienti, il profilo molecolare è stato fatto su 1980 casi (77%), con una media di quasi 50 casi analizzati al mese e un tempo mediano dalla inclusione alla revisione del TMB di poco inferiore ai tre mesi.

I pazienti inclusi avevano nel 15% dei casi una neoplasia colorettale, 14% dei casi patologia mammaria, 12% tymori ginecologici, 10% tumori del distretto cercico-facciale, 9% sarcomi, 8% tumori SNC, 7% neoplasie epatobiliari o pancreatiche e 6% tumori del polmone.

I geni alterati piu frequentemente individuati - come atteso - sono stati CDKN2A (7%), KRAS (7%), PI3KCA (7%) e CCND1 (4%).

Il 27% dei pazienti ha avuto una raccomandazione terapeutica basata sulle informazioni biologiche dal TMB, ma solo il 6% dei pazienti - 163 in tutto - ha ricevuto poi in concreto la terapia suggerita. In questi pazienti è stato raggiunto un tasso di risposta del 13%, che pero scendeva drammaticamente allo 0.9% considerando l'intera coorte di candidati potenziali.

Pare dunque che per molti versi siamo ancora al palo; secondo lo studio lfrancese, molto ben commentato da Ian Tannock, o screening molecolare per l'indicazione al trattamento oncologico non deve essere proposto nella pratica clinica e il suo utilizzo ancora limitato alla sperimentazione.

Interessante analizzare le problematiche di questa conslusione:

1) durante il tempo della profilazione molecolare [86 giorni in media] il paziente protrebbe progredire e non essere più in grado di ricevere terapia.

2) mancanza di molecole attive e sicure per target specifici

3) Risposta clinica insoddisfacente nonostante terapia matched. Non è una novità realizzare che non basta avere una mutazione di qualche esone di c-KIT per essere responsivi a imatinib.

4) impossibilità ad associare terapie target al trattamento standard per tossicità cumulativa

5) eterogeneità intratumorale e sviluppo precoce di resistenze.