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Terapia del melanoma metastatico: beneficio a lungo termine per un paziente su tre
Inibitori di BRAF e di MEK nel trattamento del melanoma metastatico: cominciamo a saperne di più sul beneficio a lungo termine.
Robert C, et al. Five-year outcomes with dabrafenib and trametinib in metastatic melanoma. N Engl J Med 2019 [Epub ahead of print]
In pazienti con melanoma non resecabile/metastatico e mutazione di BRAF V600E o V600K, la terapia con inibitori di BRAF e di MEK prolunga la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale. Tuttavia, i risultati clinici a lungo termine non sono noti. Pertanto, è stata condotta una revisione di due studi randomizzati al fine di determinare la sopravvivenza a 5 anni e le caratteristiche cliniche dei pazienti con benefici durevoli.
In particolare, sono stati analizzati i dati di sopravvivenza da due trial (COMBI-d e COMBI-v) che hanno valutato il ruolo dell’inibitore di BRAF dabrafenib (alla dose di 150 mg due volte al giorno) e dell’inibitore di MEK trametinib (2 mg una volta al giorno) nel trattamento di I linea in pazienti con melanoma in stadio avanzato.
Durata mediana del follow-up: 22 mesi (range, da 0 a 76).
Endpoint primari: PFS nel COMBI-d e OS nel COMBI-v.
Da ricordare che il COMBI-d è uno studio randomizzato in doppio cieco, placebo-controlled (dabrafenib + trametinib vs. dabrafenib).
Il COMBI-v, viceversa, è uno studio randomizzato con disegno open-label (dabrafenib + trametinib vs. vemurafenib). In entrambi i trial, la stratificazione è stata effettuata in base al genotipo BRAF e ai valori di lattato deidrogenasi (LDH) al basale.
In totale, 563 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere dabrafenib più trametinib
(211 nello studio COMBI-d e 352 nello studio COMBI-v). La PFS è risultata del 21% (intervallo di confidenza al 95% [CI], da 17 a 24) a 4 anni e del 19% (IC 95%, da 15 a 22) a 5 anni. L’OS è stata pari al 37% (95% CI, 33-42) a 4 anni e al 34% (IC 95%, da 30 a 38) a 5 anni. In analisi multivariata, è stata dimostrata l’associazione tra alcune caratteristiche cliniche (performance status, età, sesso, numero di siti metastatici, livello di lattato deidrogenasi) e la prognosi (PFS, OS).
Una risposta completa è stata osservata in 109 pazienti (19%) e si è tradotta in un beneficio a lungo termine, con un tasso di OS del 71% (IC 95%, da 62 a 79) a 5 anni.
Dopo l’interruzione del trattamento in studio, una terapia successiva è stata somministrata a
299 di 563 pazienti (53%) trattati con dabrafenib e trametinib. In particolare, dopo lo studio, i pazienti hanno ricevuto per lo più immunoterapia (196/299 pazienti, il 66%, di cui 151 (51%) trattati con anti–CTLA-4 e 102 (34%) con un anti–PD-1).
Tra gli effetti collaterali che hanno portato a un’interruzione precoce del trattamento in studio (99 su 559 pazienti,18%), i più comuni sono stati la febbre (23 pazienti [4%]), una diminuzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (21 [4%]), un incremento dei livelli di AST (7 [1%]). Non vi sono state morti tossiche.
Il trattamento di prima linea con dabrafenib più trametinib ha portato a benefici a lungo termine in circa un terzo dei pazienti con melanoma non resecabile/metastatico e una mutazione di BRAF (V600E o V600K).
In particolare, le stime sono di un 34% di pazienti vivi e di un 19% di pazienti liberi da progressione a 5 anni. Inoltre, la sopravvivenza globale a 5 anni è stata del 71% fra i pazienti con risposta completa e del 55% fra i pazienti con livelli di LDH normali al basale e con un carico di malattia contenuto (<3 sedi metastatiche). A 5 anni, la PFS è stata del 49% e del 31% in ciascun sottogruppo, rispettivamente.
Da notare che le curve di sopravvivenza hanno mostrato un plateau dai 3 ai 5 anni.
La sequenza ottimale (inibitore di BRAF e di MEK (immunoterapia vs la sequenza opposta) è tutt’ora argomento di studio.
