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Venerdì, 12 Maggio 2017
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Terapia neoadiuvante per il sarcoma: quanto conta l'istotipo?

A cura di Giuseppe Aprile

Lo studio randomizzato, disegnato e coordinato dai colleghi dell'Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, si propone di verificare la superiorità del trattamento antiblastico guidato dall'istotipo vs la chemioterapia standard in pazienti con sarcoma localizzato ad alto rischio. Riusciranno nell'intento?

Gronchi A, et al. Histotype-tailored neoadjuvant chemotherapy versus standard chemotherapy in patients with high-risk soft-tissue sarcomas (ISG-STS 1001): an international, open-label, randomised, controlled, phase 3, multicentre trial. Lancet Oncol 2017, epub May 9.

Lo studio va interpretato partendo da alcune considerazioni: 1) il 50% dei pazienti con sarcomi delle estremità ad alto rischio di recidica sviluppano malattia metastatica 2) la chemioterapia adiuvante conferisce un vantaggio assoluto in DFS del 10% e in OS di poco superiore al 6% 3) vi sono validi motivi per preferire il trattamento preoperatorio a quello adiuvante, sebbene i dati degli studi randomizzati non siano coerenti.

Inoltre, nella malattia avanzata, evidenze cliniche dimostrano che pazienti con sarcoma a differenti istotipi possono avere maggiore beneficio con l'utilizzo di farmaci specifici.

Da queste premesse discende il disegno dello studio ISG-STS 1001, un trial randomizzato di fase 3 condotto in 32 ospedali europei (pazienti arruolati in Italia, Francia, Spagna e Polonia) che ha arruolato pazienti di età maggiore a 18 anni con sarcoma localizzato ad alto rischio (alto grado di malignità, superiore a 5 cm nel diametro maggiore, ovvero localizzazione fasciale profonda).

I pazienti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere il trattamento usuale (tre cicli di epirubicina e ifosfamide q21 a dosi standard) ovvero un trattamento preoperatorio basato sull'istotipo della neoplasia.

In particolare: in caso di liposarcoma mixoide ad alto grado il trattamento sperimentale prevedeva la trabectedina; in caso di leiomiosarcoma una combinazione di gemcitabina e dacarbazina; in caso si fosse trattato di un sarcoma sinoviale era prevista terapia con ifosfamide ad alte dosi; per il tumore maligno della guaina dei nervi periferici la combinazione di etoposide e ifosfamide; in caso di sarcoma pleomorfo indifferenziato la terapia avrebbe previsto gemcitabina combinata al docetaxel (per i dosaggi specifici vedi pubblicazione estesa).

Endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da ricaduta (DFS).

In circa 5 anni lo studio ha arruolato un totale di 287 pazienti.

Alla terza interim analisi di futilità - condotta dopo un follow-up mediano superiore ai 12 mesi-, la DFS stimata a 46 mesi era decisamente superiore per il gruppo di pazienti arruolati nel braccio di terapia standard (62% vs 38%, HR 2.0, 95%CI 1.22-3.26, p=0.006); tale evidenza ha portato l'Independent Data Monitor Commitee a interrompere lo studio per fultilità, dichiarando la sostanziale inferiorità del braccio sperimentale che prevedeva la chemioterapia guidata dall'istotipo.

Si segnala che i più frequenti effetti collaterali di grado severo (o superiore) nel braccio standard sono stati la neutropenia (86%), anemia (19%) e piastrinopenia (17%), mentre in quello sperimentale la sola neutropenia, con un'incidenza decisamente inferiore (26%).

La decisione di guidare la terapia preoperatoria sulla base dell'istotipo non pare portare ad alcun vantaggio.

Il trial, infatti, si è dimostrato negativo nell'endpoint primario: gli autori quindi supportano il trattamento con la chemioterapia preoperatoria con la combinazione di epirubicina e ifosfamide come una valida opzione da proporre a tutti i pazienti con sarcoma delle estremità ad alto rischio.

Sebbene l'analisi della superiorità del trattamento standard non fosse considerata nel disegno statistico iniziale, tre dati supportano il valore aggiunto della chemioterapia preoperatoria: 1) la notevole ampiezza dell'effetto del trattamento (HR 2 per DFS e 2.7 per OS); il tempo in cui si osservava la differenza tra i bracci era precoce e rimaneva costante durante l'osservazione: il rapporto tra gli eventi nei due bracci di trattamento rimaneva costante negli intervalli di tempo considerati; 3) la differenza in outcome tra i gruppi era molto evidente considerando il rischio di metastasi a distanza (esattamente cioò che la chemioterapia preoperatoria vorrebbe evitare) - tuttavia un limite della analisi era il follow-up mediano di soli 12 mesi.