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Terapia personalizzata dei tumori: lavori in corso…
I ricercatori dell’MD Anderson pubblicano su JCO la loro esperienza con la caratterizzazione del profilo molecolare di 2000 tumori, e le successive offerte terapeutiche. Uno sguardo al futuro prossimo, insomma, tra aspetti positivi e punti critici…
Funda Meric-Bernstam, Lauren Brusco, Kenna Shaw, Chacha Horombe, Scott Kopetz, Michael A. Davies, Mark Routbort, Sarina A. Piha-Paul, Filip Janku, Naoto Ueno, David Hong, John De Groot, Vinod Ravi, Yisheng Li, Raja Luthra, Keyur Patel, Russell Broaddus, John Mendelsohn, and Gordon B. Mills. Feasibility of Large-Scale Genomic Testing to Facilitate Enrollment Onto Genomically Matched Clinical Trials. J Clin Oncol JCO.2014.60.4165; published online on May 26, 2015.
La caratterizzazione molecolare finalizzata alla scelta del trattamento è ormai più che una semplice prospettiva futura in oncologia. In molti tumori solidi, terapie a bersaglio molecolare sono già disponibili nella pratica clinica, e altri farmaci sono in fase di sperimentazione. La determinazione del “profilo molecolare”, mediante l’analisi contemporanea di molti geni, è ormai realtà presso numerose istituzioni, tra le quali spicca sicuramente l’MD Anderson di Houston, negli Stati Uniti.
I colleghi di questo importante centro pubblicano la loro esperienza sulla determinazione del profilo molecolare di 2000 pazienti con diversi tipi di tumori solidi, descrivendo:
• La frequenza di tutte le alterazioni molecolari testate;
• Le successive offerte terapeutiche in funzione del risultato dell’analisi;
• I principali motivi della mancata partecipazione agli studi clinici eventualmente disponibili.
Su un totale di 2000 pazienti descritti nel lavoro, in 251 casi era stata impiegata una piattaforma di “hotspot mutation analysis” basata su 11 geni, mentre nei rimanenti 1749 pazienti era stata impiegata una piattaforma “multiplex” di 46 o 50 geni. Non tutti i geni considerati erano “actionable” (intendendo con quest’ultimo termine la disponibilità di farmaci, nella pratica clinica o sperimentali, diretti contro quello specifico bersaglio molecolare): nel dettaglio, 35 geni erano potenzialmente “actionable”, i rimanenti no.
I 2000 pazienti presentati nel lavoro di JCO avevano vari tipi di tumori solidi: tumore della mammella nel 33% dei casi, tumore del colon-retto nel 18%, tumore cerebrale nel 13%, melanoma nell’11%, sarcomi nell’8%, e altri tipi di tumore erano rappresentati in piccola percentuale (es. solo il 2% avevano un tumore del polmone).
Risultati dell’analisi molecolare:
• 789 pazienti (pari al 39% della casistica sottoposta alla caratterizzazione molecolare) presentavano almeno una mutazione in un gene potenzialmente “actionable”.
• 414 (21%) avevano una mutazione somatica in un gene per il quale non era disponibile una terapia specifica;
• 205 (10%) presentavano una probabile variante genetica germinale;
• 592 (30%) non avevano alcuna mutazione nei geni analizzati.
Le suddette percentuali sono state calcolate considerando le mutazioni di KRAS come potenzialmente “actionable” in quanto erano disponibili studi con inibitori di MEK1: considerando KRAS come non “actionable”, la percentuale di pazienti con una mutazione “actionable” si abbassa dal 39% al 31%.
Per quanto riguarda la frequenza delle alterazioni molecolari:
• 6 geni presentavano mutazioni in più del 5% dei casi;
• 6 geni presentavano mutazioni tra l’1% e il 5% dei casi;
• Tutti gli altri geni analizzati presentavano mutazioni in meno dell’1% dei casi.
Il 26% dei pazienti analizzati è stato poi inserito in uno studio clinico condotto presso l’MD Anderson. I pazienti con una mutazione “actionable” avevano una chance leggermente maggiore di essere inseriti in uno studio clinico, ma la differenza era piccola (28.4% vs 24.4%). Tra i 789 pazienti con una alterazione molecolare identificata, l’11% è stato poi inserito in studi “genotype-matched”, un ulteriore 7% in studi che richiedevano la presenza di una specifica mutazione, e il 4% in studi che pur non prevedendo criteri di selezione molecolare impiegavano un farmaco diretto contro uno specifico pathway.
Tra i motivi principali per il mancato inserimento dei pazienti in studi per i quali sarebbero stati potenzialmente eleggibili, gli autori sottolineano la compromissione del performance status e la lontananza dal centro, al quale si erano rivolti per la consulenza iniziale senza poi tornare per il trattamento.
La descrizione pubblicata sul Journal of Clinical Oncology dai ricercatori dell’MD Anderson sottolinea che la caratterizzazione molecolare e la “medicina personalizzata” stanno modificando l’approccio diagnostico e terapeutico dei tumori solidi, ma al tempo stesso sottolinea che lo scenario in cui ogni paziente riceve il trattamento “migliore” per le caratteristiche del suo tumore è ancora “futuribile”.
Innanzitutto, infatti, bisogna tener presente che la ricerca delle alterazioni molecolari potenzialmente “actionable” è fruttuosa solo in una limitata percentuale di casi (variabile peraltro a seconda dei tipi di tumore, il che fa pensare che per alcune neoplasie la “svolta” molecolare sia più lontana che per altre).
L’altro aspetto da sottolineare, peraltro, è che realisticamente, anche presso un centro di riconosciuta eccellenza mondiale come l’MD Anderson, la proporzione di pazienti inseriti con successo in uno studio clinico sulla base dei risultati della caratterizzazione molecolare è abbastanza modesta. Problematiche logistiche, ma non solo: la compromissione del performance status al momento della valutazione dell’eleggibilità negli studi disponibili rappresentava un criterio di esclusione in un numero non trascurabile di casi.
Insomma, uno sguardo ottimista al futuro, ma la strada da percorrere è ancora lunga…
