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Festa del papà: adottiamo una cura per una patologia orfana?
La speranza delle terapie target anche per una patologia orfana come il tumore del corticosurrene. Linsitinib (OSI-906), un inibitore specifico dell’Insulin Growth Factor 1-R, somministrato oralmente, attivo negli studi precoci. Pubblicati i risultati del trial randomizzato. Promessa mantenuta o la neoplasia surrenalica rimarrà l’Oliver Twist dell’oncologia solida?
Fassnacht M, et al. Linsitinib (OSI-906) versus placeb for patients with locally advanced or metastatic adrenocortical carcinoma: a double-blind, randomized, phase 3 study. Lancet Oncol 2015 epub March 18.
Il trattamento del tumore del surrene avanzato, patologia rara e aggressiva con incidenza annua di 2-3 casi ogni milione di abitanti e sopravvivenza a 5 anni del 30%, prevede l’uso di mitotane (l’unico farmaco approvato per il trattamento di questa patologia), eventualmente associato a una combinazione di chemioterapici (Else T, Endocr Rev 2014).
Una serie di dati molecolari e preclinici dimostra come l’attivazione del recettore insulinico sia un potenziale driver della patologia oncologica corticosurrenalica:
1. Overespressione di IGF-2 è documentata nel 90% delle neoplasie surrenaliche
2. l’attivazione dell’asse IGF-2 IGF-1R determina una serie di segnali proliferativi per le cellule neoplastiche
3. studi preclinici e trial di fase I hanno dimostrato che l’inibizione di IGF-1R è importante nel bloccare la crescita della neoplasia
4. linsitinib, un inibitore specifico di IGF-1R somministrato oralmente, ha dimostrato interessanti dati preliminari
Con queste premesse è stato disegnato e condotto lo studio di fase 3 in doppio cieco he ha arruolato in meno di due anni 139 pazienti (Europa, US e Australia) con malattia avanzata non asportabile chirurgicamente.
I pazienti sono stati randomizzati 2:1 (randomizzazione a blocchi via website) a ricevere linsitinib alla dose di 150 mg due volte al giorno ovvero placebo.
Endpoint primario dello studio era la sopravvivenza overall; fattori di stratificazione la precedente chemioterapia sistemica, ECOG performance status e l’utilizzo di ipoglicemizzanti orali. La presenza di diabete insulino-dipendente era un criterio di esclusione e non era consentito l’utilizzo di mitotane o streptozotocina durante la partecipazione allo studio.
90 pazienti sono stati randomizzati al trattamento sperimentale (età mediana 50 anni, sesso femminile 67%, ECOG PS 0-1 94%, precedente chirurgia 92%, precedente uso di mitotane in setting avanzato 90%); 49 pazienti hanno ricevuto placebo (età mediana 48 anni, sesso femminile 61%, ECOG PS 0-1 98%, precedente chirurgia 88%, precedente uso di mitotane in setting avanzato 88%).
Il trial è stato sblindato 9 mesi dopo l’inclusione dell’ultimo paziente in seguito alla raccomandazione del comitato di revisione indipendente: l’analisi ad interim non dimostrava differenze significative in termini di outcome. In particolare, la sopravvivenza mediana nel braccio sperimentale era di 323 giorni (95%CI 256-508) vs 356 giorni nel braccio trattato con placebo (95%CI 249-556); HR 0.94, 95%CI 0.61-1.44, p=0.77.
Il trattamento target si è dimostrato ottimamente tollerato: i più frequenti effetti collaterali di grado severo erano la fatigue (3% vs 0%) la nausea (2% vs 0%) e l’iperglicemia (2% vs 0%).
Nonostante lo sforzo di un’ottima rete collaborativa internazionale che ha permesso un rapido accrual in una neoplasia così poco frequente, lo studio ha fallito nel mantenere la promessa iniziale: l’inibitore specifico di IGF-1R non si è dimostrato essere superiore al placebo nel controllo del tumore adrenocorticale avanzato.
I motivi del fallimento non sono chiari (IGF-1R target non decisivo? Segnale di crescita proveniente da driver multipli? Dose del farmaco insufficiente?) e l’interpretazione del dato clinico richiederà nuova ricerca in laboratorio, ma rimane difficile dimostrare se esista qualche caratteristica genetica, etnica o molecolare (es: basso grado di differenziazione) utile nel predire maggior beneficio dal farmaco.
