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Tumore di Merkel: l'immunoterapia arriva in adiuvante?
Il carcinoma a cellule di Merkel è una patologia cutanea rara dove l'immunoterapia ha impattato nel controllo della malattia metastatica. ADMEC-O è un trial di fase II randomizzato che testa nivolumab in setting adiuvante per verificare quale beneficio dia l'immunoterapia sull'elevato rischio di ricaduta.
Becker JC, et al. Adjuvant immunotherapy with nivolumab versus observation in completely resected Merkel cell carcinoma (ADMEC-O): disease-free survival results from a randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet 2023, epub ahead of print July 12th.
Sebbene abbia una incidenza in aumento in Europa e US, il carcinoma a cellule di Merckel rimane una patologia poco frequente (1% di tutti i tumori cutanei) e aggressiva, con un tasso di sopravvivenza a 5 anni inferiore al 40%.
Mentre nella malattia metastatica la terapia con checkpoint inibitori ha dimostrato attività ed efficacia in termini di OS sia nella malattia naive (pembrolizumab, RR 58%) che in quella chemorefrattaria (avelumab, RR 40%), nel trattamento della malattia localizzata rimangono importanti la chirurgia radicale estesa alle stazioni linfonodfali e la radioterapia. Nonostante vi sia un elevato rischio di ricaduta e di disseminazione a distanza, non vi è alcun trattamento adiuvante approvato e con evidenza sufficiente.
Lo studio ADMEC-O è un fase II randomizzato (2:1) - studio accademico condotto quasi esclusivamente in Germania - che ha arruolato 179 pazienti trattandoli con nivolumab 480 mg q4 settimane per 12 mesi vs sola osservazione. I pazienti erano stratificati per stadio di malattia (stadio AJCC 1-2 vs 3-4), età (inferiore o superiore a 65 anni) e genere; endpoint primario dello studio era la landmarck analisi di DFS condotta a 12 e 24 mesi dalla randomizzazione, per stabilire il beneficio assoluto dell'immunoterapia vs il semplice follow-up. Endpoint secondari erano la safety e la sopravvivenza overall.
Le caratteristiche dei pazienti erano ben bilanciate nei due gruppi (nivolumab vs osservazione) sebbene nel braccio di controllo vi fosse una maggiore percentuale di pazienti che avevano ricevuto la radioterapia (74% vs 50%). Due terzi dei pazienti erano maschi, con età maggiore a 65 anni e quasi tutti con ECOG PS 0.
Dopo un follow-up mediano di 24 mesi, la DFS mediana non era stata raggiunta in nessuno dei due bracci previsti dal trial (between-groups hazard ratio 0.58, 95%CI 0.30–1.12).
Il DFS rate a 12 mesi era 85% vs 77% a favore del braccio sperimentale (vantaggio assoluto 8%); a 24 mesi era del 84% vs 73% (vantaggio assoluto 11%). Come attendibile dal tempo di follow-up non sno ancora matuti i dati di sopravvivenza overall. I pazienti trattati con immunoterapia adiuvante hanno avuto un profilo di effetti collaterali molto simile all'atteso.
Il trial ADMEC-O è il primo studio prospettico randomizzato condotto in setting adiuvante in questa rara patologia cutanea.
Il vantaggio del nivolumab adiuvante in pazienti radicalmente trattati per carcinoma a cellule di Merckel è nell'ordine del 10% assoluto (e del 40% relativo) sia a 12 che a 24 mesi in termini di riduzione della probabilità di recidiva di malattia. Sebbene non abbia raggiunto la significatività statistica, il risultato è comunque interessante e va in linea con quanto noto dal setting di malattia avanzata.
Ma questa evidenza è sufficientemente convincente per sdoganare l'immunoterapia in questo setting?
Forse, considerati i limiti di un trial di fase II esploratorio non disegnato con endpoint di superiorità e lo sbilanciamento del trattamento radiante nei due bracci previsti dallo studio, sarebbe più opportuno pazientare ed attendere i risultati di studi analoghi con altri checkpoint inibitori ancora in corso. Inoltre è troppo presto per avere informazioni sulla sopravvivenza overall.
