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Tumore midollare della tiroide: nuova terapia all'orizzonte con la selezione molecolare
Presentati i dati del beneficio di selpercatinib per pazienti con tumore midollare della tiroide localmente avanzato o metastatico e mutazione di RET. Un nuovo standard terapeutico.
Hadoux J, Elisei R, Brose MS, Hoff AO, Robinson BG, Gao M, Jarzab B, Isaev P, Kopeckova K, Wadsley J, Führer D, Keam B, Bardet S, Sherman EJ, Tahara M, Hu MI, Singh R, Lin Y, Soldatenkova V, Wright J, Lin B, Maeda P, Capdevila J, Wirth LJ; LIBRETTO-531 Trial Investigators. Phase 3 Trial of Selpercatinib in Advanced RET-Mutant Medullary Thyroid Cancer. N Engl J Med 2023
La grande maggioranza dei tumori midollari della tiroide hanno come driver patogenetico il proto-oncogene RET, la cui mutazione più frequente è M198T (65% dei casi), causa attivazione costitutiva di RET chinasi con effetto di promozione della crescita cellulare e proliferazione incontrollata. In questi pazienti è efficace un trattamento sistemico con vandetanib o cabozantinib quando la malattia localmente avanzata o metastatica causa sintomi legati al carico neoplastico o all'aumento di calcitonina.
Nel trial randomizzato di fase III open label (LIBRETTO-531) pazienti non pretrattati con un TKI e con malattia avanzata in progressione, ECOG PS 0-2 e adeguata fuinzionalità d'organo sono stati randomizzati a ricevere terapia standard orale a scelta dell'investigatore ovvero selpercatinib alla dose di 160 mg bid. Endpoint primario dello studio era la PFS valutata in cieco da un review commitee indipendente (criteri RECIST 1.1).
In circa tre anni (febbraio 2020 - marzo 2023) sono stati arruolati 290 pazienti e assegnati con random 2:1 al trattamento sperimentale (193 pazienti) ovvero a quello standard (98 pazienti; 73 trattati con cabozantinib e 25 con vandetanib).
Dopo un follow-up mediano di circa 12 mesi i risultati sono stati presentati ad ESMO 2023 e simultaneamente pubblicati in forma estesa.
La PFS a 12 mesi è stata del 87% nel braccio sperimentale (95%CI 79.8-91.6) vs 65.7% nel braccio standard (95%CI 51.9-76.4), con una mPFS non raggiunta vs 16.8 mesi (HR per progressione o morte 0.28, 95%CI 0.16-0.48, pz0.001 a favore del trattamento con selpercatinib). La PFS a 24 mesi è stata del 76.4% vs 37.2%.
In accordo a questo interessante dato relativo all'endpoint primario si è registrato a favore del braccio di controllo un aumento del tasso di risposta (69.4% vs 38.8%) e un prolungamento della median treatment failure-free survival (non raggiunta vs 13.9 mesi), un endpint composito che considera simultaneamente sia l'efficacia del trattamento che la riduzione degli effetti collaterali; non sono ancora matuti i dati di OS.
Gli effetti collaterali che hanno richiesto un decremento della dose del farmaco sono stati 38.8% nel braccioo che riceveva selpercatinib vs 77.3% in quello sperimentale con una discontinuazione della terapia in meno del 5% dei pazienti assegnati al trattamento sperimentale vs 27% di quelli assegnati al trattamento standard.
Il trial è chiaramente positico e il maggiore beneficio di selpercatinib (vs cabozantinib/vandetanib) nei tumori midollari della tiroide con mutazione di RET si è confermato in tutti i sottogruppi analizzati. Rispetto all'utilizzo di un multitarget come vandetanib o cabozantinib, puntare all'inibizione selettiva e potente di RET può quindi portare a un significativo beneficio clinico anche in questa patologia, in analogia a quanto dimostrato nelle neoplasie polmonari con fusione del gene (vedasi tweet del 30-10-2023).
