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Miscellanea
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Verso una chemioterapia senza effetti collaterali?
Uno studio su animale da esperimento ipotizza che la cromatina libera rilasciata dalle cellule tumorali trattate con chemioterapia possa entrare prontamente nelle cellule sane inducendo un danno al DNA responsabile della maggior parte degli effetti tossici chemio-indotti. Siamo sulla strada verso l'antidoto?
Mittra I, et al. Prevention of chemotherapy toxicity by agents that neutralize or degrade cell-free chromatin. Ann Oncol 2017;28:2119-2127.
Gli effetti collaterali della chemioterapia sono il risultato di un danno al DNA cellulare e dell’infiammazione delle cellule sane. Gli eventi avversi più comuni sono rappresentati da mielosoppressione, nausea e vomito, diarrea, mucosite, alopecia, fatigue, neuropatia sensoriale, iporessia, sterilità.
È stato recentemente riportato che i frammenti di cromatina libera rilasciati dalle cellule tumorali morenti per effetto della chemioterapia possono entrare prontamente nelle cellule sane e integrarsi nel genoma inducendo un danno alla doppia elica di DNA, apoptosi e infiammazione. Pertanto, è stato ipotizzato che la maggior parte degli effetti tossici della chemioterapia sia dovuta al rilascio di grandi quantità di cromatina libera.
L’ipotesi è stata testata somministrando agenti in grado di neutralizzare/degradare la cromatina libera, nella fattispecie nanoparticelle di un anticorpo anti-istoni, DNAsi I e una nuova molecola che degrada il DNA, nota come “Resveratrolo-Cu“, concomitantemente a 5 diversi agenti chemioterapici.
Di seguito sono riportati gli agenti chemioterapici utilizzati nello studio e le rispettive dosi:
- adriamicina (10 mg/kg)
- ciclofosfamide (100 mg/kg)
- cisplatino (20 mg/kg)
- metotrexate (25 mg/kg)
- paclitaxel (10 mg/kg)
I nanoconiugati anti-istoni (CNPs) legano frammenti di cromatina inattivandoli sia in vivo che in vitro.
Il composto Resveratrolo-rame (R-Cu) agisce come pro-ossidante. Il resveratrol (R) è un polifenolo con attività antiossidante. In presenza di rame (Cu), R agisce come pro-ossidante mediante la sua abilità a ridurre Cu (II) a Cu (I) generando un radicale libero. A seguito di questa capacità pro-ossidante, R-Cu può degradare il DNA genomico. Inoltre, l’attività pro-ossidante è mantenuta anche riducendo più di 10000 volte la concentrazione di Cu rispetto a quella di R.
In totale, 40 animali (topi) sono stati divisi in 4 gruppi da 10 e tutti anno ricevuto una dose letale di adriamicina (20 mg/kg). Agli stessi topi sono stati somministrati CNPs, DNasi I e R-Cu.
Sono stati osservati i seguenti effetti:
- Riduzione significativa della quota ematica di cromatina libera indotta dalla chemioterapia
- Riduzione significativa delle quota ematica di citochine infiammatorie (CRP, IL-6, IFNc e TNFa) indotta dalla chemioterapia
- Abolizione del danno al DNA tissutale (cH2AX), dell’apoptosi (caspasi-3 attiva) e dell’infiammazione (NFjB e IL-6) in molti organi e nelle cellule mononucleate del sangue periferico
- Prevenzione della neutropenia prolungata seguente a una singola iniezione di adriamicina
- Riduzione significativa della mortalità successiva a una singola dose letale di adriamicina
La tossicità della chemioterapia è causata in larga parte dalla cromatina libera rilasciata dalle cellule danneggiate dal trattamento.
Pertanto, gli effetti collaterali della chemioterapia possono essere prevenuti mediante trattamento concomitante con agenti che neutralizzano o degradano la cromatina libera.
Lo studio ha dimostrato che la cromatina libera isolata dal siero murino può attivare cH2AX e caspasi 3 quando aggiunta a cellule in cultura.
Sebbene l’infiammazione sia riconosciuta tra gli effetti collaterali principali della chemioterapia, i meccanismi con cui viene indotta sono poco conosciuti.
La cromatina libera sarebbe direttamente responsabile dell’infiammazione. Inoltre, l’attivazione di citochine pro-infiammatorie (NFjB e IL-6) può essere abrogata dal trattamento concomitante con agenti che degradano o neutralizzano la cromatina libera.
Adesso, siamo fiduciosi di vedere il trasferimento dell'antidoto nella pratica clinica.
