3 chemioterapici o 2 con il bevacizumab? Scegliere il massimo subito premia!

I risultati della metanalisi, che sintetizza tutta l’evidenza randomizzata disponibile sul confronto tra FOLFOXIRI + bevacizumab e una combinazione a 2 farmaci + bevacizumab come trattamento di prima linea dei pazienti con tumore del colon-retto avanzato, documentano un vantaggio significativo sul piano statistico e sul piano clinico a favore della “tripletta”.

Il trattamento con la “tripletta”, più tossico, migliora la sopravvivenza libera da progressione, nonché la proporzione di risposte obiettive e la chance di essere sottoposti a resezione oncologicamente radicale della malattia.

Prima della conduzione della metanalisi, sulla base dell’analisi di sottogruppo di singoli studi, si era frequentemente enfatizzata la possibile preferenza per la tripletta + bevacizumab nei casi con mutazione di BRAF. L’analisi di sottogruppo condotta nella metanalisi sui casi BRAF non ha confermato questo dato.

Uno dei valori aggiunti delle metanalisi per dati individuali, rispetto alla metanalisi basata su dati di letteratura, è la possibilità di condurre analisi esploratorie di sottogruppo, allo scopo di provare a identificare quali pazienti si beneficiano maggiormente (o al contrario sembrano non beneficiarsi) del trattamento più tossico, nell’ottica di poterlo riservare solo ad alcuni pazienti e risparmiarlo ad altri. Naturalmente, queste analisi presentano degli ovvi limiti legati alla numerosità limitata di molti sottogruppi, e al fatto che la potenza del test di interazione è inevitabilmente limitata: un test non significativo non certifica che il trattamento garantisce la stessa efficacia indipendentemente dalle caratteristiche dei pazienti, ma che, con i numeri a disposizione, non si è evidenziata una differenza significativa in efficacia tra un sottogruppo e l’altro.

In sintesi, i punti fondamentali della metanalisi sono:

- In pazienti con carcinoma del colon-retto avanzato candidati a chemioterapia + bevacizumab come trattamento di prima linea, giudicati eleggibili a un trattamento con 3 farmaci chemioterapici, la tripletta si associa a un vantaggio in sopravvivenza globale statisticamente significativo e clinicamente rilevante.

- Il vantaggio in sopravvivenza globale dimostra che l’impiego della tripletta come trattamento di prima linea non “pregiudica” il trattamento dopo la progressione di malattia, nel senso che il vantaggio ottenuto all’inizio (in termini di risposte obiettive e di sopravvivenza libera da progressione) si traduce anche in un vantaggio “a lungo termine” in sopravvivenza.

- Ovviamente la proposta terapeutica deve prevedere una discussione della tossicità, che si conferma maggiore con lo schema più “aggressivo”. Questo è un punto molto importante per la comunicazione tra il medico e il paziente. Purtroppo quasi tutti gli studi eleggibili per la metanalisi non prevedevano una valutazione della qualità di vita e questo aspetto rimane “trascurato” dalla metanalisi.

- La tabella delle caratteristiche basali dei pazienti consente subito di notare l’evidente selezione clinica della popolazione in studio: pazienti giovani, quasi sempre asintomatici, e quasi tutti RAS/BRAF mutati. E’ chiaro che questo ha importanti implicazioni nella generalizzabilità dei risultati.

- Il vantaggio della tripletta + bevacizumab non si conferma specificamente nei pazienti con mutazione di BRAF (nei quali alcune analisi precedenti avevano suggerito un’efficacia particolare), e quindi in questi pazienti tale trattamento non andrebbe considerato come prima scelta “obbligata”, ma oggetto di discussione con i pro e i contro, al pari degli altri pazienti.

- Una delle analisi esploratorie della metanalisi suggerisce che l’impiego della tripletta ha senso non solo nei pazienti potenzialmente riconducibili a chirurgia radicale, ma anche nei pazienti che ragionevolmente non potranno mai essere operati con intento radicale.

- I pazienti migliori candidati per l’impiego di FOLFOXIRI + bevacizumab come trattamento di prima linea potrebbero essere quelli più giovani, con caratteristiche che facciano propendere per l’impiego dell’antiangiogenico rispetto agli anti EGFR (tumore primitivo nel colon destro e/o mutazione di RAS), che non abbiano precedentemente ricevuto una chemioterapia adiuvante con oxaliplatino.

La pubblicazione di questa metanalisi ci ricorda che, anche nell’era dell’oncologia di precisione e dei farmaci target, la ricerca accademica può avere ancora un ruolo fondamentale nella definizione della migliore strategia terapeutica per i pazienti oncologici.