Un pragmatico studio inglese (FOCUS4-N) testa i benefici del mantenimento con sola capecitabina vs la completa pausa terapeutica in pazienti con carcinoma colorettale avanzato che hanno ricevuto 16 settimane di trattamento.
Adams RA, et al; FOCUS4 Trial Investigators. Capecitabine Versus Active Monitoring in Stable or Responding Metastatic Colorectal Cancer After 16 Weeks of First-Line Therapy: Results of the Randomized FOCUS4-N Trial. J Clin Oncol 2021 Sep 13, epub ahead of print.
Non è una novità leggere i benefici del depotenziamento terapeutico, in particolare durante la prima linea di trattamento nei pazienti con carcinoma colorettale avanzato (che avranno un lungo orizzonte temporale in cui ricevere varie linee di terapia) che hanno riportato un buon controllo di malattia dopo 3-6 mesi. Sia la qualità di vita che la tolleranza alle cure migliorano, come dimostrato da molte evidenze di letteratura. Questa linea strategica prende il nome di "mantenimento" e per anni si è dibattuto su quali siano i candidati ottimali alla prosecuzione dell'intera terapia, quali al depotenziamento (con o senza prosecuzione del biologico), quali invece alla completa sospensione delle cure per un periodo di riposo.
Quando si seceglie la strategia del depotenziamento con maintenance i dati dei trial CAIRO3, PRODIGE-9, SAKK 41/06, AIO-0207 suggeriscono l'uso di fluoropirimidina e bevacizumab per un certo beneficio in PFS (sebbene la sola capecitabina possa rimanere una opzione ragionevole) associato a un miglior profilo di tollerabvilità della terapia attenuata. Nei pazienti con malattia RAS e BRAF wild-type esposti in prima linea a doppietta e EGFR-inibitore, anche la prosecuzione con fluoropirimidina ev e EGFR-inibitore può essere valutata (trial Valentino). Tuttavia non vi è una chiara dimostrazione di vantaggio in OS.
Il trial FOCUS4-N (parte del più ampio progetto FOCUS4) arruola pazienti in cui non era possibile l'inserimento in un trial con molecole target, randomizzandoli 1:1 a mantenimento con capecitabina ovvero monitoraggio attivo dop0 16 settimane di terapia antiblastica di prima linea. Endpoint primario dello studio era la PFS, endpoint secondari la tollerabilità, la QoL e la sopravvivenza overall.
Studio randomizzato con solo 250 pazienti, arruolati in 6 anni in quasi 90 centri (0,5 pazienti/anno per centro).
Da notare che quasi 80% dei pazienti non riceveva upfront un trattamento con farmaci biologici.
Vantaggio in PFS per il braccio con trattamento antiblastico attivo: 4 mesi vs 2 (HR 0.44, 95%CI 0.33-0.57, p<0.001).
Nessuna sostanziale differenza in OS mediana: 15.2 mesi vs 14.8 mesi (HR 0.93, 95%CI 0.69-1.27).
Come atteso, meno tossicità senza chemioterapia orale ma QoL poco differente tra chi riceveva o meno la terapia attiva.
Cosa aggiunge l'evidenza dello studio FOCUS4-N alla pratica clinica?
Onestamente poco. Seppur pragmatico, lo studio ha degli evidenti limiti: bassa numerosità campionaria, eterogeneità dei centri, differenze nei trattamenti post-progressione e outcome complessivi deludenti per quelli attesi in una moderna oncologia (ma è noto la sopravvivenza mediana dei pazienti inglesi non brilli). Inoltre, quasi nessun paziente aveva ricevuto in prima linea tripletta, associata o meno a biologico, e la storia del GONO in Italia ha insegnato molto.
L'evidenza a favore del mantenimento depotenziato resta tale sebbene le pause terapeutiche assolute siano certamente da considerare in pazienti selezionati. Nella pratica clinica, continuiamo a considerare l'andamento della malattia, le caratteristiche basali, il profilo e la motivazione del paziente e i dati laboratoristici per la scelta ottimale nel singolo caso (Garattini SK, et al. Drug Holidays and Overall Survival of Patients with Metastatic Colorectal Cancer. Cancers 2021).