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Patologia gastrointestinale
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AnotHER brick in the wall
Lo studio aggiunge un altro mattoncino alla comprensione del ruolo di HER2 nel tumore colorettale avanzato. Prognostico? Non chiaro. Predittivo di risposta al doppio blocco con trastuzumab? Si, certo. Predittivo di resistenza a EGFR inibitori? La risposta è nell'articolo.
Sartore-Bianchi A, et al. HER2 Positivity Predicts Unresponsiveness to EGFR-Targeted Treatment in Metastatic Colorectal Cancer. Oncologist 2019 Epub ahead of print Apr 5.
Tocca ancora una volta il gruppo del Niguarda - Andrea Sartore-Bianchi, Alessio Amatu, Salvatore Siena, tra gli altri - aggiungere un pezzo di informazione alla affascinante storia del ruolo di HER2 nel carcinoma del colon avanzato.
I pazienti con malattia HER2 positiva sono complessivamente pochi (3% in casistiche non selezionate), ma questo è il ruolo dell'oncologia di precisione: trovare trattamenti adatti per pazienti la cui malattia abbia uno specifico make-up molecolare.
In effetti, partendo da una solida base preclinica, gli investigatori hanno lavorato con solerzia per:
1) chiarire quale sia la modalità per definire l'HER2 positività in questa patologia e a distinguerne le caratteristiche da quella nota per il tumore mammario e gastrico (Valtorta E, et al. Mod Pathol 2015)
2) dimostrare in un trial di fase II prospettico che i pazienti con neoplasia HER2 positiva hanno buone chance di rispondere e beneficiare da un trattamento con doppio blocco con trastuzumab e lapatinib (Sartore-Bianchi A, et al. Lancet Oncol 2016, trial HERACLES). Il dato è stato confermato dallo studio Mypathway nordamericano nel quale pazienti con analoghe caratteristiche sono stati trattati con la combinazione di trastuzumab e pertuzumab.
3) individuare nella biopsia liquida una potenziale modalità per dimostrare la amplificazione di HER2 (Siravegna G, et al. Plasma HER2 (ERBB2) Copy Number Predicts Response to HER2-targeted Therapy in Metastatic Colorectal Cancer. Clin Cancer Res 2019)
Ora, in questo lavoro retrospettivo che ha analizzato un centinaio di soggetti con neoplasia colorettale avanzata HER2 postitiva, gli autori si propongono di chiarire se questi pazienti abbiano una malattia con caratteristiche cliniche peculiari e soprattutto verificare se la HER2 positività costituisca un fattore di resistenza primaria al trattamento con EGFR-inibitori. Il dato riguardo alla possibile conferimento di resistenza primaria peraltro era già stato suggerito nello studio preclinico di Bertotti (Cancer Discov, 2011), dove in xenopazienti si dimostrava una correlazione tra amplificazione di HER2 e resistenza primaria all'EGFR inibizione. Da notare che, nello stesso anno, altri lavori preclinici dimostravano anche che HER2 positività poteva essere causa di resistenza acquisita allo stesso trattamento.
Con un modello di regeressione e utilizzando una coorte di confronto formata da pazienti HER2 negativi, gli autori mirano a valutare se i pazienti HER2 positivi - selezionati con gli stessi criteri dell'HERACLES diagnostic - abbiano una minor chance di beneficio clinico al trattamento con EGFR inibitori.
Nell'arco di circa sei anni sono stati individuati 100 soggetti con tumore HER2 positivo su 1.485 pazienti con neoplasia colorettale avanzata KRAS esone 2 wild-type [tasso di HER positività pari al 6.7%]: tali pazienti erano seguiti in 4 istituzioni ad alto volume, ma a loro riferiti da molti altri centri oncologici.
I pazienti con malattia HER2 positiva non risultavano rapresentati da particolari caratteristiche, ma avevano una maggiore frequenza di metastasi polmonari (OR 2.04; 95% CI 1.15–3.61; p = 0.014), un più frequente alto carico di malattia (OR, 1.48; 95% CI, 1.10–2.01; p = 0.011) e più spesso localizazione sinistra.
I pazienti con tumori HER2 positivi sembravano avere una minore - ma non nulla - chance di beneficio dalla terapia con EGFR-inibitore rispetto a pazienti HER2 negativi, sia in termini di risposta (RR del 50% inferiore da 47% a 31%, p = 0.031) che in termini di sopravvivenza libera da progressione (mediamente di 1.5 mesi più breve, da 7 mesi a circa 5.5 mesi, p =0.087).
Gli autori dello studio retrospettivo hanno contribuito ad aumentare la conoscenza sul biomarcatore HER2 nella patologia colorettale. Lo studio conferma i dati preclinici del quinquennio precedente: anche se molecolarmente ben selezonati per RAS e BRAF (all wild-type), i pazienti con neoplasia colorettale avanzata HER2 positiva hanno ridotte chance di beneficio dal trattamento con EGFR inibitore.
Questa ulteriore informazione, seppur derivante da una casistica retrospettiva, potrebbe essere utilizzata nella pratica clinica per rifinire ulteriormente la selezione dei candidati al trattamento con cetuximab o panitumumab, massimizzando i risultati nella popolazione con massima possibilità di beneficio e limitando tossicità (e costi sanitari) per pazienti con minore chance di risposta.
Giustamente gli autori riconoscono come limite dello studio che il non aver testto i campioni con una analisi NGS piu profonda potrebbe aver mascherato la presenza di altri meccanismi di resistenza.
