Patologia gastrointestinale
Giovedì, 23 Giugno 2016
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Antiangiogenici e tumore dello stomaco: non c’è due senza tre?

A cura di Giuseppe Aprile

Dopo ramucirumab e apatinib, lo studio INTEGRATE e i dati di regorafenib. Risultati favorevoli nella patologia colorettale (CORRECT), nei tumori stromali gastrointestinali (GRID) e nell’epatocarcinoma (RESORCE): ora il multitarget avrà un futuro nei tumori dello stomaco?

Pavlakis N et al. Regorafenib for the Treatment of Advanced Gastric Cancer (INTEGRATE): A Multinational Placebo-Controlled Phase II Trial. J Clin Oncol 2016; epub ahead of print Jun 20th.

 

Pur sostenuto da un forte razionale biologico, lo sviluppo clinico dei trattamenti antiangiogenici nella patologia gastrica ha attraversato fortune alterne. Negativi i dati dello studio AVAGAST che testava la l’efficacia del bevacizumab associate alla combinazione di platino e fluorouracile (Ohtsu A, et al. J Clin Oncol 2011), ci sono voluti altri 3 anni di riflessione per arrivare ai dati positivi del ramucirumab, ora registrato per uso in monoterapia (Fuchs C, et al. Lancet 2014) o in combinazione al paclitaxel settimanale (Wilke J, et al. Lancet Oncol 2014).

Ultimo arrivato nella schiera l’apatinib, potente inibitore orale tirosinchinasico di VEGFR, dimostratosi attivo nella poolazione orientale pretrattata.

Se il successo della strategia antiangiogenica rimarrà confinato alle line successive o se possa essere replicato in prima linea anche con una combinazione di platino (non certo la migliore per sinergia preclinica, ndr) lo vedremo negli anni a venire, quando saranno disponibili i risultati del trial RAINFALL attualmente in corso.

Nel frattempo, gli autori dello studio di fase 2 internazionale recentemente pubblicato, testano l’attività del regorafenib in linea successive, mirando ad ottenere un miglior controllo di malattia dopo il fallimento del trattamento chemioterapico.

Randomizzazione 2:1 vs placebo, endpoint primario dello studio era il PFS a 2 mesi, nel disegno statistic stimato del 50% nel braccio di controllo (placebo) e del 66% in quello sperimentale (regorafenib somministrato alla dose di 160 mg/die in unica somministrazione al mattino nei gg 1-21 ogni 28). Fattori di stratificazione erano il numero di line ricevute (1 vs 2) e la regione geografica di origine.

Nel complesso sono stati arruolati 152 pazienti (100 nel braccio sperimentale e 52 in quello con placebo), 147 dei quali inclusi nella analisi finale.

I pazienti asiatici erano il 35% circa, l’età mediana 63 anni, il 40% dei pazienti inclusi avevano una neoplasia della giunzione gastroesofagea e il 60% avevano ricevuto due precedenti linee di trattamento sistemico. Maggiore il numero di pazienti con carcinosi peritoneale randomizzati a placebo (38%) se comparato a quello dei pazienti trattati con regorafenib (29%).

La PFS mediana è stata di 2.6 mesi nel braccio di regorafenib (95%CI 1.8-3.1) e di 0.9 mesi nel braccio di placebo (95%CI 0.9-0.9), HR 0.40, 95%CI 0.28-0.59, p<0.001.

Tuttavia va notato che il patto statistico iniziale prevedeva un tasso di PFS del 66% a due mesi nel braccio sperimentale: guardando le curve riportate sul lavoro in extenso non ci giurerei sia stato raggiunto…; inoltre il clamoroso HR di 0.4 potrebbe essere condizionato dal fatto che il braccio con placebo ha davvero performato molto male (mediana di PFS inferiore a 1 mese), anche considerato gli autori si aspettavano un 50% di PFS rate a 2 mesi.

Nonostante 29 pazienti assegnati al placebo avessero ricevuto regorafenib dopo la progressione, segnalato anche una differenza non statisticamente significativa in sopravvivenza overall di 1.3 mesi a favore del braccio sperimentale (HR 0.74, p=0.14), per quanto questo possa valere in uno studio di fase 2.

Non sono stati riportati effetti collaterali diversi da quelli attesi nella popolazione pretrattata esposta a regorafenib.

Regorafenib avrà spazio nel tumore gastrico e della giunzione gastroesofagea?

Il segnale di attività c’è, ma probabilmente non è così forte. Attendiamo gli sviluppi futuri degli studi internazionali pianificati e valutiamo se la molecola possa essere meglio sfruttata nella strategia di mantenimento (studio italiano MANTRA in partenza immediata).

Va notato che il beneficio della terapia antiangiogenica aumenta con la progressione del setting di patologia considerato: dati negativi in perioperatoria (MAGIC-B, HR 1.06) e da 3 trial di prima linea (AVAGAST HR 0.9, Yoon HR 1, AVATAR HR 1.1); dati più convincenti in seconda linea (REGARD e RAINBOW, HR 0.8) e ancora migliori in terza (apatinib e regorafenib, HR 0.7). Solo una questione di Hazard Ratio?