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Patologia gastrointestinale
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ARMANI: la switch maintenance sale in passerella
Il trial randomizzato italiano testa il valore dell'introduzione precoce di una seconda linea attiva in pazienti con carcinoma gastrico avanzato HER2 negativo. Quali pazienti beneficiano maggiormente della strategia di switch maintenance?
Randon G, et al. Ramucirumab plus paclitaxel as switch maintenance versus continuation of first-line oxaliplatin-based chemotherapy in patients with advanced HER2-negative gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ARMANI): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol 2024 Nov 15:S1470-2045(24)00580-1
Nonostante l'introduzione delle terapie target upfront, quasi il 50% dei pazienti con carcinoma gastrico avanzato HER2 negativo non riceve un trattamento antiblastico di seconda linea, perdendo un possibile beneficio dato dalle terapie prescritte dopo la prima progressione alla doppietta standard di platino e fluoropirimidina. In questo contesto vi è quindi un chiaro fabbisogno di innovazione terapeutica per aumentare il numero di soggetti che possano beneficiare da un trattamento successivo.
Lo studio randomizzato ARMANI, ideato e condotto da Giovanni Randon, Filippo Pietrantonio e Maria Di Bartolomeo, testa il ruolo del mantenimento tramite switch con paclitaxel e ramucirumab (seconda linea standard), che potrebbe rappresentare una strategia innovativa per prolungare i benefici della terapia iniziale, ritardare la progressione clinica e radiologica della malattia e migliorare gli esiti clinici complessivi.
Il trial ARMANI ha indagato l'efficacia di questa strategia di switch maintenance rispetto alla prosecuzione della chemioterapia a base di oxaliplatino e fluoropirimidina a pazienti che non erano andati in progressione.
Si tratta di un trial di fase III randomizzato che ha randomizzato pazienti con carcinoma gastrico o GEJ avanzato HER2 - senza progressione di malattia dopo tre mesi di chemioterapia standard (FOLFOX o CAPOX) al braccio sperimentale (ramucirumab 8 mg/kg gg 1 e 15 combinati a paclitaxel 80 mg/mq gg1, 8 e 15 q28) ovvero proseguire con il regime avviato upfront per ulteriori tre mesi, seguito da mantenimento con monoterapia a base di fluoropirimidine.
Endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), mentre endpoint secondari erano la sopravvivenza globale (OS), la qualità della vita, la sicurezza e analisi traslazionali; i fattori di stratificazione includevano la pregressa gastrectomia (si vs no), la presenza di diffusione peritoneale di malattia (si vs no) e la sede anatomica della neoplasia primitiva (EGJ vs gastrico).
Le analisi statistiche includevano modelli di Cox e l'analisi del tempo di sopravvivenza medio ristretto (RMST) per valutare le differenze tra gruppi.
Nel trial sono stati arruolati 280 pazienti in 7 anni da 31 centri italiani (144 nel braccio di switch maintenance vs 136 in quello di chemioterapia standard); i risultati sono stati presentati ad ASCO 2024 e poi pubblicati dopo un follow-up mediano di poco superiore ai 43 mesi, quando il 90% dei pazienti inclusi nella sperimentazione aveva avuto un evento di PFS.
I risultati del trial hanno dimostrato un significativo miglioramento nella PFS e nella OS nel braccio sperimentale rispetto a quello di controllo: la PFS mediana è stata di 6.6 mesi nel braccio di switch maintenance rispetto a 3.5 mesi nel braccio standard (HR=0.63; p<0,001). Analogamente la OS mediana è stata di 12.6 mesi vs 10.4 mesi a favore del braccio sperimentale (HR=0.75; p=0.030). Complessivamente, sono stati i pazienti in SD dopo i primi tre mesi di terapia ad avare un più netto beneficio dalla introduzione precoce della seconda linea: come dimostrato dalla post-hoc analysis, sio è registrata una PFS mediana di 7.5 mesi (HR versus standard 0·42, 95% CI 0·29–0·62) e una OS mediana di 12.2 months (HR versus standard 0.46, 0·31–0·67).
La frequenza degli eventi avversi di grado ≥3 è stata del 40.4% nel braccio sperimentale vs del 20.7% di prosecuzione della chemioterapia, con neutropenia severa (25.5% vs 9.6%) e ipertensione (6.4% vs 0%) come principali tossicità.
Un complimento a tutti gli investigatori italiani per avere ideato e condotto questo importante trial che può dare rapidamente un effetto nella pratica clinica.
La strategia di switch maintenance, infatti, con la precoce introduzione di paclitaxel e ramucirumab dopo tre mesi di terapia standard di prima lina sembra promettente per i pazienti con adenocarcinoma gastrico avanzato HER2 negativo, in particolar modo per quelli che hanno come miglior risultato una stabilità di malattia.
Rimane da chiarire il ruolo della strategia di switch maintenance nei pazienti con PD-L1 CPS score >5, oggi potenzialmente candidati alla combinazione upfront di chemioimmunoterapia e se la precoce introduzione di paclitaxel e ramucirumab sia di valore anche in pazienti con selezione immunoistochimica per un trattamento antiblastico combinato a una terapia target (es: FGFR2+, Claudina 18.2+).
