Patologia gastrointestinale
Giovedì, 02 Giugno 2022

AtezoTRIBE: la combinazione di immunoterapia con FOLFOXIRI-bevacizumab è la nuova frontiera

A cura di Giuseppe Aprile

Il TRIBE ha sancito la superiorità della tripletta con antiangiogenico vs la doppietta. Il TRIBE2 ha dimostrato che la reintoduzione della tripletta con il bevacizumab è superiore alle doppiette in sequenza. Ora è la volta dell'AtezoTRIBE in cui gli investigatori del GONO studiano la combinazione tra tripletta, antiangiogenico e immunoterapia.

Che a una quota di pazienti con malattia colorettale metastatica possa (o forse debba) essere offerta una terapia a maggiore impatto per migliorare l'outcome overall è un dato noto da quasi un decennio. Il primo convincente lavoro randomizzato del gruppo GONO, infatti, risale al 2014 (Loupakis F, et al. N Engl J Med 2014). Nello studio TRIBE si dimostrava che il trattamento upfront con tripletta e antiangiogenico superava in PFS e OS quella della doppietta con bevacizumab, a patto di selezionare con accortezza il candidato ideale che avrebbe potuto tollerare una terapia con maggiore tossicità. Non solo nel corso degli anni, il nuovo regime è andato affermandosi in Italia e nel mondo, ma da quel momento la storia è continuata a svolgersi con successivi perfezionamenti. Lo studio TRIBE2 (Cremolini C, et al. Lancet Oncol 2020) ha dimostrato in un setting di fase III randomizzata che la reintoduzione di FOLFOXIRI e bevacizumab dopo la progressione al mantenimento era di vantaggio rispetto al progetto di terapia sequanziale con doppiette e antiangiogenico.

Nel frattempo, arrivano due nuove idee: 1) testare la combinazione della tripletta con EGFR-inibitore in pazienti molecolarmente selezionati (trial di fase III randomizzato TRIPLETE, a breve sarà presentato con i risultati finali) e 2) testare la combinazione di tripletta e antiangiogenico assieme all'immunoterapia, per verificare se pazienti con neoplasia colorettale avanzata pMMR/MSS potessero beneficiare dall'inserimento dell'immunoterapia ab initio (trial di fase 2 randomizzato AtezoTRIBE).

Il trial recentemente pubblicato a primo nome Carlotta Antoniotti di Pisa è stato pensato nel 2016 e finalmente definito nel 2018 dopo una gestazione non semplicissima.

Il disegno è quello di un fase II randomizzato 1:2, in aperto, multicentrico (22 centri italiani) per pazienti con malattia colorettale metastatica in prima linea. I criteri di selezione erano molto simili a quelli degli altri studi TRIBE.

I due bracci di trattamento di induzione previsti erano: FOLFOXIRI più bev fino a 8 cicli, seguito da mantenimento con 5-FU/LV più bev fino a progressione di malattia, tossicità inaccettabile o rifiuto del paziente (braccio A) oppure un trattamento d’induzione con FOLFOXIRI più bev e atezolizumab fino a 8 cicli, seguiti da mantenimento con 5-FU/LV più bev e atezolizumab fino a progressione di malattia, tossicità inaccettabile o rifiuto del paziente (braccio B).

Endpoint primario la PFS nella popolazione ITT, definita come il tempo dalla randomizzazione alla prima evidenza di progressione obiettiva della malattia o morte del paziente per qualsiasi causa. Vi era una serie estesa di endpoint secondari (tra questi il tasso di tossicità, le risposte obiettiva in accordo ai criteri RECIST, il tasso di risposte obiettiva immuno-correlata in accordo ai criteri RECIST modificati, il tasso di risposte obiettiva precoce e la profondità di risposta, la PFS2 e la OS) oltre ad un nutrito programma di analisi traslazionali.

 

Lo studio - che aveva un target di accrual di 201 pazienti - ne ha arruolati complessivamente 218 in circa 16 mesi, ripartiti in 73 al braccio standard (braccio A) e 145 in quello sperimentale (braccio B). Come atteso da uno studio dove la strategia era di intensificare, l'età mediana dei pazienti inclusi era piuttosto bassa (60 anni) e la maggior parte dei pazienti avevano ottimo PS (ECOPG PS 0 nel 85% dei casi). Interessanmte anche notare che i casi dMMR erano circa il 6%, quelli con TMB elevato circa il 7% e le neoplasia con immunoscore alto poco meno del 25%. Al data cut-off il follow-up mediano era di 20 mesi.

La PFS mediana è stata di 13.1 mesi nel braccio sperimentale vs 11.5 mesi nel braccio di controllo (HR 0.69, 80%CI 0.56-0.85, p 0.012). La differenza rimaneva inalterata dopo aggiustamento per i fattori di stratificazione (HR 0.70), che erano il centro di randomizzazione, il PS secondo ECOG, la precedente terapia adiuvante e la primary tumor location.

L'incidenza complessiva di effetti collaterali seri era simile nei due bracci di trattamento (27% vs 26%), sebbene si segnalino due decessi relati al trattamento - ma non immunorelati - nel braccio sperimentale (un infarto miocardico e una emorragia polmonare) vs nessuno in quello standard.

Nella analisi di sottogruppo posthoc, il vantaggio della combinazione tra tripletta, bevacizumab e atezolizumab era particolarmente significativo nei pazienti con dMMR (come atteso, HR 0.10, test di interazione p=0.01), TMB elevato (HR 0.10, test di interazione p= 0.006) e immunoscore alto (HR 0.35, test di interazione p=0.003).

 

 

L'ipotesi iniziale che la tripletta possa indurre il rilasci di un maggior numero di neoantigeni portando alla attivazione di linfociti T CD8 e che nel frattempo il trattamento con bevacizumab possa promuovere le attività dei TILs e delle cellule immunoeffettrici è alla base dello studio.

Con questa premessa, i risultati dell'AtezoTRIBE portano una nuova evidenza: in vivo è verosimile che la sinergia tra chemioterapia, antiangiogenico e immunoterapia sia di vantaggio in termini di PFS - per pazienti selezionati - anche nella malattia colorettale avanzata senza instabilità microsatellitare, sebbene l'analisi di sottogruppo dimostrerebbe per i tumori pMMR un vantaggio molto meno eclatante che quello riportato nei dMMR (HR 0.77).

Certamente, un follow-up più lungo con dati maggiormente matuti e i dati delle analisi degli endpoint secondari aiuteranno nella corretta interpretazione dei dati, anche considerato il nuovo standard terapeutcico per i pazienti con adenocarcinoma ad instabilità microsatellitare (trial Keynote 177) e i risultati negativi del trial CheckMate 9x8 dove l'aggiunta di nivolumab alla combinazione di FOLFOX e bevacizumab in uno stesso setting di pazienti non ha portato ad un aumento della PFS (ASCO GI 2022).

Tra le analisi traslazionali la maggiormente interessante è quella dell'immunoscore che permetterebbe di selezionare pazienti a maggior beneficio dalla terapia di combinazione sperimentale.

Complimenti ancora a Carlotta, Chiara e a tutti gli instancabili investigatori del GONO. Solo per dare un'idea dell'esplosiva forza del giovane gruppo consideriamo l'età del primo autore al momento della major publication. Trial TRIBE, Fotios Loupakis, 35 anni. TRIBE2, Chiara Cremolini, 36 anni. AtezoTribe, Carlotta Antoniotti, 34 anni. Un orgoglio poter lavorare con questa gente, niente altro da aggiungere.