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Patologia gastrointestinale
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Bloccare i prodotti dei geni di fusione: nuova speranza per il trattamento dei tumori del colon
Una vecchia signora. Il più antico ospedale di Milano. Un giovane medico, affascinato dal mistero dei riarrangiamenti molecolari. Le pagine del case report di Andrea Sartore-Bianchi sembrano un giallo…che sia un vizio di famiglia?
Sartore-Bianchi A, et al. Sensitivity to Entrectinib Associated With a Novel LMNA-NTRK1 Gene Fusion in Metastatic Colorectal Cancer. J Natl Cancer Inst 2015; epub Nov 12.
Tra le alterazioni geniche presenti nei tumori sono state ampliamente analizzate le mutazioni, le delezioni e le amplificazioni, mentre ha avuto uno spazio ridotto lo studio delle fusioni geniche (che includono le traslocazioni e altri riarrangiamenti cromosomici). Una recente pubblicazione del TCGA (Stransky N, et al. Nat Comm 2014) ha fatto il punto sulla questione evidenziando come esista un’ampia serie di fusioni geniche coinvolgenti le chinasi che potrebbero avere immediati risvolti terapeutici. Tra queste ricordiamo i riarrangiamenti di ALK, BRAF, EGFR, FGFR (1, 2 e 3), NTRK (1, 2 e 3), PDGFRA, PRKCA, RAF1, RET, ROS1.
Non mancano esempi brillanti di inibitori dei prodotti dei geni di fusione in oncologia ed ematologia: imatinib nella leucemia mieloide cronica (fusione BCR-ABL1), crizotinib e ceritinib nei tumori polmonari e mesenchimali con traslocazione di ALK. Non vi erano però, fino ad ora, evidenza di possibile utilizzo clinico di inibitori specifici nella patologia oncologica colorettale.
La natura della pubblicazione del gruppo del Niguarda fonde (è il caso di dirlo) il fascino di un report pionieristico con il limite di un’evidenza di basso livello, ma ha certamente il merito di aprire una nuova strada di ricerca.
Nel 2014, una paziente di 75 anni, pretrattata per malattia colorettale avanzata RAS e BRAF wild-type, ma ancora in ottime condizioni generali, è riferita al Niguarda Cancer Center dall’oncologia di Gallarate capitanata da Salvo Artale. A Milano sono studiate le alterazioni molecolari di ROS, ALK e NTRK1 nell’ambio di uno studio clinico di fase I.
Si scopre che la malattia ha un nuovo riarrangiamento di LMNA-TRK1, dato confermato da varie prove sperimentali condotte con differenti metodiche.
Con questa evidenza la paziente è trattata con entrectinib, un potente inibitore tirosinchinasico orale di TRK, ROS e ALK, somministrato alla dose di 1600 mg/die per 4 giorni consecutivi alla settimana, per tre settimane consecutive ogni 4.
Risultato? Buona risposta parziale radiologica sulle lesioni epatiche, peritoneali e surrenaliche.
Gli eventi di traslocazione o riarrangiamento nei tumori del colon avanzato sono rari, ma molto interessanti per le possibili applicazioni cliniche. Nel report è per la prima volta descritto un nuovo riarrangiamento molecolare nei tumori del colon (LMNA-NTRK1) e dimostrato come tale alterazione possa essere targettata da un inibitore specifico.
Come implementare questa evidenza? Se forse è troppo presto per proporre su larga scala un primo screening immunoistochimico per NTRK, certamente è il momento per diffondere la cultura di questi promettenti target, sfruttare il rapido avanzamento della tecnologia e sensibilizzare le aziende al tema specifico. Il progresso sembra inarrestabile: mentre procede lo studio di fase 2 della Ignyta che testa entractinib in pazienti con CRC e riarrangiamento molecolare di NTRK, ROS o ALK, c’è chi già sfrutta xenopazienti e biopsia liquida per evidenziare le resistenze acquisite a entrectinib (Russo M, et al. Acquired resistance to the TRK inhibitor entrectinib in colorectal cancer. Cancer Discov 2015, epub ahead of print)
[Unico neo: avremmo voluto vedere Salvo Artale tra i coautori, non solo nei ringraziamenti]
