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Patologia gastrointestinale
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L'arte della guerra...
Lo studio CAIRO3 ricorda un trattato marziale. Come ne "L'arte della guerra" di Sun Tzu, la tattica del mantenimento è la parte più importante nella complessa strategia del contenere l'avversario. Anche se il nemico è imbattibile, per molto tempo lo si può bloccare e ne si può ritardare l'avanzamento con il minimo dispiego di truppe. Ma ogni battaglia vinta, si sa, ha il suo prezzo da pagare.
Simkens LH, et al. Maintenance treatment with capecitabine and bevacizumab in metastatic colorectal cancer (CAIRO3): a phase 3 randomised controlled trial of the Dutch Colorectal Cancer Group. Lancet 2015, epub ahead of print April 8th
La disponibilità di terapie di induzioni particolarmente attive che prevedono l'utilizzo di farmaci con tossicità cumulativa ha evocato in oncologia gastrointestinale il problema della terapia di mantenimento. Tale trattamento, nella malattia che non può essere guarita, ha il ruolo di mantenere (appunto) per il maggior tempo possibilie e con un minimo impatto clinico per il paziente il buon risultato ottenuto con la terapia di induzione.
Stabilito con gli studi della serie OPTIMOX il ruolo del mantenimento con fluoropirimidina, si è ora a discutere quale sia il beneficio di proseguire la terapia con bevacizumab nel momento in cui il trattamento antiblastico viene depotenziato, dopo aver ottenuto una risposta o quantomeno una stabilità della malattia dopo 4-6 mesi di trattamento iniziale.
In effetti, la prosecuzione dell'antiangiogenico affonda le radici in solidi dati preclinici e in dati clinici indiretti. Ma è sul piano dei trial prospettici che si gioca la partita. E in questa situazione tre studi clinici randomizzati (CAIRO3, AIO 0207 e SAKK 41/06) sono stati disegnati ad hoc per rispondere ad una sola domanda: vale la pena proseguire il bevacizumab nella terapia di mantenimento?
Il CAIRO3 è il primo studio ad essere pubblicato per esteso dopo un follow-up mediano di circa 4 anni.
Si tratta di un importante trial Nordeuropeo che ha randomizzato 558 pazienti con malattia avanzata, non resecabile, con malattia ben controllata dopo 6 cicli di capecitabina, oxaliplatino e bevacizumab a sola osservazione ovvero a una terapia di mantenimento con capecitabina e bevacizumab. Endpoint primario dello studio era la PFS2, definita come l'intervallo tra la randomizzazione e la data di progressione dopo la reintroduzione di CAPOX al momento della iniziale progressione al mentenimento.
Lo studio dimostra un netto beneficio nel proseguire il trattamento di mantenimento con capecitabina e bevacizumab trisettimanale: PFS2 era di 11.7 mesi nel braccio che riceveva mantenimento vs 8.5 mesi nel braccio di pazienti assegnati al braccio di osservazione (HR 0.67; 95%CI 0.56-0.81, p<0.001).
Comprensibilmente, non era ragionevole attendersi un vantaggio in OS per almeno due ragioni: a) lo studio non era adeguatamente potente per questo endpoint; b) la lunga sopravvivenza postprogressione e le terapie successive ne possono diluire l'effetto.
Interessante notare che nella pooled analysis dei tre studi di mantenimento persentata all'ASCO 2014, il dato di vantaggio del mantenimento viene confermato.
Mentre il vantaggio clinico della terapia di mantenimento emerge quindi in modo chiaro, probabilmente saranno necessari ulteriori analisi farmacoeconomiche per definirne il suo valore e quindi stabilire se il mantenimento debba essere considerato uno standard o piuttosto un'opzione da discutere con pazienti selezionati.
Lo studio CAIRO3 dimostra che la terapia di mantenimento con capecitabina e bevacizumab si dimostra efficace (aumento della PFS 2 di oltre 3 mesi) senza compromettere la qualità della vita dei pazienti. Tuttavia, sarebbero auspicabili analisi di sostenibilità farmaeconomica prima di definire una pur valida possibile opzione di trattamento come uno standard universale.
A latere, si dovranno confermare i nuovi endpoint proposti (PFS2) anche per poter confrontare i risultati di differenti studi in questo setting di trattamento.
