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Patologia gastrointestinale
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Caratterizzazione clinico-molecolare di tumori gastrici claudina 18.2 positivi
Nell'attesa della presentazione dei trial randomizzati (Spotlight e Glow, entrambi positivi) il gruppo di ricercatori orientali presenta un'analisi su pazienti con neoplasia gastrica con elevata espressione di claudina 18.2: quale associazione tra il nuovo biomarcatore e le altre caratteristiche clinico-biomolecolari?
Kubota Y, Kawazoe A, Mishima S, Nakamura Y, Kotani D, Kuboki Y, Bando H, Kojima T, Doi T, Yoshino T, Kuwata T, Shitara K. Comprehensive clinical and molecular characterization of claudin 18.2 expression in advanced gastric or gastroesophageal junction cancer. ESMO Open. 2023 Jan 5;8(1):100762
La ricerca dei nuovi target sfruttabili dal punto di vista terapeutico per pazienti con adenocarcinoma gastrico avanzato continua. Tra i druggable targets maggiormente promettenti vi è certamente la claudina 18 isoforma 2, una proteina delle tight junctions che regola la permeabilità tissutale, il trasporto paracellulare e la trasduzione del segnale nella cellula normale e neoplastica.
Due importanti studi randomizzati (SPOTLIGHT e GLOW) hanno testato in fase 3 la chemioterapia tradizionale +/- zolbetuximab, un anticorpo monoclonale anti claudina, in pazienti con adenocarciunoma gastrico avanzato ed espressione moderata-intensa in almeno il 75% delle cellule neoplastiche.
Le press release di entrambi i trial confermano il raggiungimento dell'endpoint primario di sopravivenza. Nella attesa di sapere i dati definitivi di outcome e il maggior dettagli riguardo alla magnitudine del vantaggio, il gruppo di ricercatori asiatici studia l'associazione tra l'espressione di claudina e le caratteristiche biomolecolari della malattia, offrendo una possibile riflessione su quale sarà il futuro posizionamento terapeutico dei nuovi inibitori. In particolare sono state verificate le associazioni dell'espressione di Claudina 18.2 con l'instabilità microsatellitare, la presenza di EBV, la positività per HER2 e di EGFR, l'espressione di PD-L1 e il CPS. Il criterio per stabilire la positività di espressione di Claudina 18.2 era analogo a quello dei trial clinici.
Sono stati analizzati campione di tumore gastrico primitivo da 408 pazienti (2015-2019); la percentuale di positività per claudina 18.2 era del 25%, senza significative differenze nei sottogruppi molecolari identificati.
La probabilità di CPS score elevato (>5 o >10) era inferiore nei tumori con alta espressione di claudina 18.2; il rate e tipologia di espressione del nuovo target non differiva significativamente prima o dopo l'esposizione della neoplasia ad agenti antineoplastici.
Nemmeno dal punto di vista clinico vi erano chiari gruppi di pazienti con più elevata chance di espressione di claudina 18.2
Interessante infine notare che gli autori non hanno identificato un ruolo prognostico per l'espressione di claudina 18.2, né in PFS né in OS.
Lo studio non conferma report precedenti che segnalavano una maggiore prevalenza di alta espressione di claudina 18.2 in pazienti con neoplasia EBV positiva; anche il ruolo prognostico dell'espressione del marcatore è messo in discussione (OS mediana in prima linea non differiva in modo significativo tra pazienti con/senza elevata espressione di claudina; 18.5 vs 20 mesi, HR 1.26 95%CI 0.89-1.78).
Mentre si attendono le pubblicazioni in full paper dei trial randomizzati, il lavoro aiuta a riflettere su quale sarà il migliore modo di utilizzare le terapie disponibili, anche considerata la recente approvazione in Italia di chemioterapia e nivolumab per pazienti con neoplasia gastrica avanzata e CPS >5.
Inoltre, dovrà essere pianificato un programma formatvo con il coinvolgimento multidisciplinare di colleghi gastroenterologi e patologi per stabilire le nuove regole per un efficace campionamento bioptico e delle sue successive analisi al fine di avere tutte le informazioni necessarie per una ottimale scelta terapeutica.
