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Patologia gastrointestinale
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Carcinoma delle vie biliari: dopo 15 anni cambia il backbone di chemioterapia?
Il trial SWOG S1815 testa la performance di uno schema a tre farmaci (gemcitabina, cisplatino e nab-paclitaxel) vs la doppietta standard. Abbiamo un nuovo riferimento di prima linea da associare all'immunoterapia?
Shroff RT, et al. SWOG S1815: A Phase III Randomized Trial of Gemcitabine, Cisplatin, and Nab-Paclitaxel Versus Gemcitabine and Cisplatin in Newly Diagnosed, Advanced Biliary Tract Cancers. J Clin Oncol. 2024 Dec 13
Mentre il nuovo standard di terapia di prima linea per pazienti con carcinoma delle vie biliari avanzato è diventato l'associazione tra doppietta di chemioterapia e immunoterapia grazie ai risultati dei trial TOPAZ-1 e KN 966, si continua a cercare di migliorare la performance del backbone di chemioterapia, ancorato da quasi 15 anni alla combinazione a due farmaci (gemcitabina e cisplatino) dello studio ABC-02.
In questa linea di ricerca lo studio SWOG S1815 confronta in setting randomizzato di fase III una combinazione a tre farmaci chiamata GAP (gemcitabina, nab-paclitaxel e cisplatino rispettivamente alla dose di gemcitabina 800 mg/m2 , nab-paclitaxel 100 mg/m2 e cisplatino 25 mg/m2 , gg 1 e 8 q21) vs la doppietta standard di gemcitabina e cisplatino.
La randomizzazione era 2:1 e i fattori di stratificazione dello studio erano la sede della neoplasia primitiva (neoplasia intraepatica, extraepatica o della colecisti), l'estensione (malattia localmente avanzata non resecabile vs metastatica) e il PS (0 vs 1).
Endpoint primario dello studio era la sopravvivenza overall (mirando a un incremento mediano di OS pari a 5 mesi, da 11.7 mesi nel braccio standard a 16.7 in quello sperimentale con HR 0.7); endpoint secondari erano la PFS, ORR e la DCR tra i pazienti con malatti inizialmente misurabile, oltre che la tossicità e la risposta biochimica con decremento del marcatore Ca 19.9.
L'accrual è stato completato con il raggiungimento di 452 soggetti randomizzati, 441 dei quali sono stati inclusi nell'analisi di efficacia.
L'endpoint primario non è stato raggiunto, quindi lo studio è formalmente negativo.
In particolare, la OS mediana con lo schema GAP è stata di 14.0 mesi (95%CI 12.4-16.1) vs 13.6 mesi con lo schema standard GC (95%CI 9.7-16.6); HR 0.91, 95%CI, 0.72.1.14; P NS. Anche le stime di OS a 12 e 24 mesi erano del tutto sovrapponibili per i due bracci dello studio.
La median PFS con GAP è stata di 7.5 mesi versus 6.3 mesi con GC, HR 0.89 (95%CI, 0.71-1.12; P NS).
Si è registrato un maggiore numero di tossicità di grado severo nel braccio sperimentale, come prevedibile dall'aggiunta di un terzo chemioterapico.
Meritevole tuttavia di nota il fato che nella analisi di sottogruppo (esploratoria) lo schema a tre farmaci aveva un trend di superiorità in OS nella malatia localmente avanzata (median OS 19.2 vs 13.7 mesi, pur non raggiungendo la significatività statistica) e in outcome di efficacia e di risposta per il carcinoma della colecisti (median OS 17 v 9.3 mesi), suggerendo che un trattamento a maggiore intensività possa essere indicato nella malattia borderline resectable o in quella a origine colecistica.
Lo studio SWOG S1815 è negativo e non modifica la pratica clinica: lo schema di riferimento da associare all'immunoterapia (durvalumab o pembrolizumab) resta quindi la doppietta di gemcitabina e cisplatino.
Interessante tuttavia notare che la sopravvivenza mediana anche nel braccio di controllo si avvicina ai 14 mesi, frutto della migliore gestione medica dei pazienti con malattia avanzata e dell'impatto dei trattamenti di linea successiva (vedi trial ABC-06 e NINFY).
Va anche sottolineato che nella malattia localmente avanzata possa essere discusso un trattamento più intensivo con l'obiettivo di aumentare il tasso di risposta e la chance di offrire una chirurgia di salvataggio al paziente con colangiocarcinoma "borderline resecabile", soprattutto in un momento dove la chirurgia (anche trapiantologica) sta acquistando terreno. I trial che testano il vantaggio di un trattamento preoperatorio/neoadiuvante sono attualmente in corso.
