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Patologia gastrointestinale
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Carcinoma gastrico: dal medioevo al futuro
Il medioevo della chemioterapia è finito. Pubblicato il trial di fase IB KEYNOTE-012 in cui pazienti con carcinoma gastrico avanzato hanno ricevuto pembrolizumab in linea successiva. Il ponte levatoio dell'immunoterapia è ora accessibile anche nel carcinoma gastrico. Si parte per il futuro, ma attenzione ai trabocchetti...
Muro K, et al. Pembrolizumab for patients with PD-L1-positive advanced gastric cancer (KEYNOTE-012): a multicentre, open-label, phase 1b trial. Lancet Oncol 2016; epub May 3
La biologia tumorale impatta in modo importante nella gestione moderna del carcinoma gastrico (Lordick F, et al. Nat Rev Clin Oncol 2016) e il certosino lavoro del TCGA e del ACRG ci hanno insegnato esistano specifiche tipologie molecolari del carcinoma gastrico. Tra queste, ricordiamo la EBV-relata (circa il 10% delle neoplasie gastriche) e quella con instabilità microsatellitare (circa il 20%). Un altro interessante dato è che nella scala gerarchica (e logaritmica) relativa al carico mutazionale nei tumori solidi, il carcinoma gastrico è in pole position. Inoltre, l'espressione di PD-L1 e PD-L2 è elevata nella patologia specifica.
Da queste premesse trae origine lo studio sito-specifico KEYNOTE 012, che testa pebrolizumab somministrato alla dose di 10 mg/Kg ogni 2 settimane a pazienti con malattia gastrica avanzata con performane status buono(ECOG PS 0-1) pretrattati per malattia avanzata (il 50% dei pazienti aveva ricevutoalmeno 3 linee di terapia). Necessaria positività per PD-L1 per l'inclusione nello stidio, il cui endpoint primario era la safety e la tolleranza.
In circa sei mesi sono stati arruolati 39 pazienti (19 di origine asiatica e 20 di etnia caucasica), di sesso maschile nel 72% dei casi.
La tolleranza al trattamento è stata molto buona: pochi effetti collaterali avevano un'incidenza superiore al 10% (ipotiroidismo, fatigue e calo dell'appetito). Anche gli effetti collaterali immuno-mediati hanno avuto un'incidenza trascurabile.
Non indifferente, invece, il tasso di risposta sia stabilito dagli investigatori (30% nella coorte caucasica, 37% in quella asiatica) che confermato dalla revisione blinded indipendente (21% nella coorte caucasica, 24% in quella orientale), ottenuto dopo un tempo mediano di 2 mesi e di lunga durata (circa 40 settimane).
La sopravvivenza mediana nei pazienti trattati sfiorava i 12 mesi.
E i trabocchetti dove sono?
Eccoli qui: 1. pseudoprogressioni (ci sarà da riflettere a lungo nella pratica clinica); 2. risposta su tessuti molli non puoò essere paragonata a quella viscerale; 3. fattori predittivi (nello studii i pazienti erano selezionati per espressione di PD-L1, ma quale livello minimo sarebbe richiesto? e perchè non raccogliere i dati dell'infezione da EBV?)
La terapia con immunoterapici si conferma promettente nei tumori gastrointestinali. Il pembrolizumab è molto ben tollerato dai pazienti con carcinoma gastrico avanzato, indipendentemente dalla linea di trattamento, e merita di essere sviluppato in fasi successive.
Abbiamo passato il punto di non ritorno: pembrolizumab, nivolumab, durvalumab, atezolizumab, avelumab...chi fermerà l'onda durto?
