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Patologia gastrointestinale
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Cattivissimo me? La storia delle mutazioni rare di BRAF
Un report italiano suggerisce come le mutazioni di BRAF, un concentrato di cattiveria per pazienti con malattia colorettale avanzata, sembrino conferire un comportamento biologico molto meno aggressivo quando identificate sui codoni 594 o 596. Chiara Cremolini e Filippo Pietrantonio (65 anni in due) guidano il team dello studio.
Cremolini C, et al. BRAF codons 594 and 596 mutations identify a new molecular subtype of metastatic colorectal cancer at favorable prognosis. Ann Oncol 2015, epub 7 July.
Mentre il valore predittivo negativo è ancora in discussione, la presenza di mutazione di BRAF è universalmente riconosciuta come un importante fattore prognostico negativo per la malattia colorettale avanzata.
I pazienti BRAF mutati, infatti, si presentano usualmente con una malattia più avanzata, ad istotipo mucinoso, genesi anatomica al colon destro e spesso con diffusione peritoneale, ed hanno una aspettativa di vita decisamente inferiore a quella dei pazienti senza mutazione di BRAF, mediamente pari a 12-18 mesi.
Molto è stato scritto sulla mutazione BRAF V600E, ma esistono mutazioni meno frequenti, la cui caratterizzazione clinica e patologica non è mai stata definita.
Il team italiano presenta i dati di 10 pazienti con mutazione su codone 594 o 596 di BRAF, comparandone le caratteristiche clinico-patologiche della malattia a quelle di 77 BRAF mutati “tradizionali” e di 542 pazienti senza mutazione di BRAF.
Le analisi molecolari sono state condotte con sequenziamento diretto o Mass Array MALDI-TOF.
Gli adenocarcinomi intestinali con mutazione di BRAF sui codoni 594 o 596 hanno meno frequentemente un istotipo mucinoso se comparate con quelli BRAF V600E mutati (20% vs 45%) e sono con maggiore frequenza localizzati a livello rettale (70% vs 22%, p=0.003) dove hanno anche una minor estensione di malattia a livello locoregionale (T1-T2 38% vs 6%; pN0 62% vs 20%).
Inoltre, paragonati ai pazienti BRAF mutati V600E, i pazienti con una mutazione sui codoni rari configurano un piccolo gruppo a miglior prognosi, con una sopravvivenza mediana di 62 mesi vs 12.6 mesi, HR 0.36, 95%CI 0.20-0.64, p=0.002; il dato è confermato sia all’analisi univariata che alla multivariata.
Da notare che tutti e 10 i casi con mutazione non V600E erano MSI stabili.
Il lavoro, pur analizzando una casistica numericamente molto limitata, contribuisce a definire le caratteristiche clinico-patologiche di un gruppo di pazienti BRAF mutati con una prognosi concretamente differente e molto favorevole.
La spiegazione biologica di questo fenomeno potrebbe avere delle basi nella diversa attivazione delle pathways a valle: la differente conformazione conferita dalle mutazioni 594/596 facilita il legame tra BRAF e CRAF, inducendo un’attivazione molto bassa delle MAP chinasi. Rimane da stabilire se pazienti con queste rare mutazioni possano beneficiare da un trattamento con EGFR-inibitori.
