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Patologia gastrointestinale
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CDX2: interruttore genico prognostico e predittivo nei tumori intestinali
Da una ricerca bioinformatica un'importante novità. Il fattore di trascrizione CDX2 permette di selezionare un gruppo di pazienti resecati per tumore intestinale che beneficiano della chemioterapia adiuvante. Ma attenzione, seppur pubblicata sul N Engl J Med, l'osservazione è retrospettiva...
Dalerba P, et al. CDX2 as a Prognostic Biomarker in Stage II and Stage III Colon Cancer. N Engl J Med 2016, Jan 21st
La ricerca dei fattori prognostici e predittivi nei tumori intestinali ha l'importante compito di evidenziare quali siano i pazienti con una prognosi meno favorevole e quali quelli in cui il tratttamento postopertaorio possa avere maggiore efficacia protettiva.
Sebbene identificare le firme genetiche della neoplasia con un profilo di gene-expression dia risultati promettenti, tale metodica è di difficile applicazione nella pratica clinica e spesso ha valore prognostico ma non ha valore predittivo.
Il progetto dei ricercatori nordamericani è fondato su tre fasi:
Fase 1: Definizione di marcatori disponibili partendo da un pool di 2329 campioni (214 da colon normale, 2115 da colon tumorale) analizzandoli con un sistema binario (logica di Boolean) e una sofisticata metodologia bioinformatica. Da questa analisi sono emersi 16 geni candidati, dei quali solo 1 (Caudal-related homeobox transcription factor 2, CDX2) aveva un test diagnostico standardizzato. CDX2 è un "interruttore genico", un fattore di trascrizione intestino-specifico, coinvolto nella differenziazione, proliferazione, adesione cellulare e migrazione delle cellule del colon.
Fase 2: Valutazione della associazione tra CDX2 e DFS a 5 anni (training, validation e expansion sets) con analisi multivariata utilizzando il metodo dei rischi proporzionali di Cox.
Fase 3: Valutazione della associazione tra CDX2 e beneficio dalla chemioterapia adiuvante, validata su una ampia coorte storica di pazienti radicalmente resecati per adenocarcinoma del colon in stadio II e III. Sono state usate curve di Kaplan-Meier e test di interazione.
Da notare che l'espressione di CDX2 riflette un grado di differenziazione in aprallelo con ALCAM. Considerato che le stem cell coliche hanno la loro nicchia di origine al fondo delle cripte coliche, le cellule positive sia per ALCAM che per Lgr5 sono probabilmente quelle da cui originano le cellule CDX2 negative e che poi tenderanno ad essere BRAF mutate. Al contrario, è verosimile ipotizzare che le cellule CDX2 positive originino da progenitrici ben differenziate.
Valore prognostico di CDX2: Il piccolo gruppo di pazienti con neoplasia senza espressione di CDX2 aveva un maggior rischio di recidiva a 5 anni sia nel training set (6.9% dei pazienti erano CDX2 negativi, HR 3.44, 95%CI 1.60-7.38, p=0.002) che nel set di validazione (12.1% dei pazienti erano CDX2 negativi, HR 2.42, 95%CI 1.36-4.29, p=0.003). In entrambi i gruppi, il dato era immodificato dopo correzione per età, sesso, stadio della neoplasia e grading.
Valore predittivo di CDX2: Sia nei pazienti con stadio II che in quelli con stadio III il vantaggio della chemioterapia adiuvante era particolarmente marcato per i pazienti con malattia CDX2 negativa (test di interazione per beneficio della teraoia adiuvante in stadio II vs stadio III ripsettivamente p=0.02 e p=0.005).
Questo importante studio dimostra il potenziale valore prognostico e predittivo di CDX2, ma la scoperta dovrà essere validata in una casistica prospettica prima di essere proposta nella pratica clinica.
I tumori intestinali CDX2 negativi, che in letteratura sono associati a stadio più avanzato, scarsa differenziazione, invasione vascolare, presenza di mutazione di BRAF, localizzazione nel colon destro, MMR deficiency e stato CIMP-positivo, hanno probabilmente origine da cellule progenitrici con fenotipo immaturo.
