Challange, dechallange, rechallange. E' questa la nuova sequenza di trattamento nel tumore colorettale all wild-type?

Numerose evidenze cliniche permettono di sostenere che la maggior parte dei pazienti con carcinoma colorettale metastatico RAS/BRAF all WT sia inizialmente candidato a un trattamento di combinazione con chemioterapia e EGFR inibitore, in particolar modo se con neoplasia primitiva localizzata al colon sinistro. 

E' anche noto che, invariabilmente, l'ererogeneità della neoplasia colorettale abbia un peso nell'evoluzione della malattia. Anche dopo un'ottima risposta al trattamento di combinazione, i cloni resistenti vanno via via aumentando portando alla progressione radiologica della malattia. In questi casi è naturale passare ad un trattamento non crossresistente, modificando l'assetto della terapia, per poi poter riutilizzare il trattamento con EGFR inibitore in una linea successiva. Questo è il concetto di rechallange che, differentemente dalla reintroduzione, prevede il riutilizzo di un trattamento precedentemente utilizzato in prima linea, dimostratosi attivo e al quale la neoplasia è divenuta secondariamente resistente, ma successivamente ad una seconda terapia sistemica senza EGFR inibitore.

Nella costruzione della strategia del rechallange ci sono stati alcuni paper importanti. Daniele Santini (Ann Oncol 2012) ha intuito tale meccanismo un decennio fa; poi gli studi preclinici del gruppo di Alberto Bardelli (Misale S, et al. Resistance to anti-EGFR therapy in colorectal cancer: from heterogeneity to convergent evolution. Cancer Discov 2014; Siravegna G, et al. Clonal evolution and resistance to EGFR blockade in the blood of colorectal cancer patients. Nat Med 2015), quindi le prinme applicazioni cliniche del concetto con il trial CRICKET (Cremolini C, et al. JAMA Oncol 2018).

Proprio nello studio italiano CRICKET si è dimostrato che in una piccola popolazione molecolarmente selezionata (28 soggetti con adenocarcinoma pretrattato RAS e BRAF wild-type) e con una precedente storia di trattamento ben scandita dai criteri di selezione, il tasso di risposta al rechallange con cetuximab e irinotecan era del 21% con un 32% di stabilità di malattia. Inoltre, si dimostrava che i pazienti che beneficiavano della strategia del rechallange in PFS e OS erano quelli dove non si riscontravano mutazioni di RAS nel ctDNA al momento dell'avvio della terapia sperimentale.

Un ulteriore sviluppo si è avuto con il trial CAVE (Martinelli E, et al. JAMA Oncol 2021) nel quale il rechallange con cetuximab e avelumab ha prodotto in 77 pazienti un tasso di risposta del 10%, un controllo della malattia nei due terzi dei casi e una median OS di quasi 12 mesi (che diventava di 17 mesi se il tumore non dimostrava alterazioni di RAS/BRAF alla analisi basale del ctDNA in biopsia liquida, senza sostanziali differenze in dipendenza dello stato di instabilità microsatellitare).

In questo contesto va letto lo studio CHRONOS, un complesso trial di fase II con una fase di screening molecolare pretrial e una fase di trattamento con panitumumab in pazienti esposti in prima linea a chemioterapia + EGFR-inibitore e biologia molecolare permissiva (con conferma in biopsia liquida ripetuta a specifici endpoint). Endpoint primario dello studio, in linea con altre sperimentazioni sulla stessa tematica era la overall response rate; endpoint secondari erano la PFS, OS e la safety della strategia proposta. La caratteristica dello studio era l'inclusione (con la filosofia dello ‘zero mutation ctDNA triage’) e il monitoraggio dei clono resistenti nel sangue del paziente con ctDNA.