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Patologia gastrointestinale
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Chemioterapia e nivolumab nel tumore gastrico: un importante passo avanti
CheckMate 649 è il trial randomizzato che ha confrontato in prima linea la combinazione di chemioterapia e immunoterapia vs la sola chemioterapia in pazienti con carcinoma gastrico avanzato. Risultati importanti delineano il nuovo standard terapeutico per la malattia HER2 negativa.
Janjigian YY, Shitara K, Moehler M, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2021 Jun 4, epub ahead of print.
Nonostante i progressi nella conoscenza biologica della malattia, le nuove classificazioni molecolari e la disponibilità di molte terapie innovative, la prima linea del trattamento del paziente con carcinoma gastrico HER2 negativo è rimasta per 15 anni al palo.
La chemioterapia con doppietta di platino e fluoropirimidina, infatti, rimaneva inchiodata come referenza dal 2008, cioè dai tempi della pubblicazione del REAL-2 che definiva la mediana di sopravvivenza overall a circa 11 mesi.
Sono stati sostanzialmente negativi i risultati dei trial randomizzati ad oggi pubblicati che hanno testato il beneficio upfront di antiangiogenici, di EGFR inibitori, terapie antiMET o di altre trattamenti target combinati alla chemioterapia, rimaneva grandissima fiducia nell'immunoterapia.
Lo studio di fase III randomizzato CheckMate 649 era stato disegnato per testare un confronto diretto tra chemioterapia standard (XELOX o FOLFOX) vs chemioterapia + immunoterapia (XELOX/FOLFOX + nivolumab 360/240 mg in dipendenza della schedula di somministrazione) vs sola immunoterapia (nivolumab e ipilimumab, il braccio è stato prematuramente interrotto). Lo studio ha arruolato pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea in stadio IV, HER2 negativo, ECOG PS 0-1, con malattia misurabile e istologia disponibile per effettuare il test per PD-L1/CPS.
Fattori di stratificazione erano l'espressione immunoistochimica di PD-L1 nelle cellule tumorali (1 o maggiore vs inferiore a 1), la provevienza geografica (trial global), il PS (o vs 1) e la terapia con fluoropirimidina (orale vs ev).
Co-primary endpoint dello studio erano la OS e la PFS per i bracci di chemio-immunoterapia vs sola chemioterapia nel gruppo di pazienti con PD-L1 CPS superiore a 5. Il disegno statistico prevedeva lo split dell'errore alfa tra OS (0.03) e PFS (0.02); qualora il criterio di superiorità in sopravvivenza per il braccio sperimentale vs chemioterapia fosse stato soddisfatto nella coorte con PD-L1 CPS di almeno 5, la OS sarebbe poi stata gerarchicamente testata anche nei pazienti con PD-L1 CPS 1 o superiori e sucessivamente nella popolazione ITT.
La pubblicazione presenta, dopo un follow-up mediano di poco superiore all'anno, i dati del confronto chemioterapia vs chemioterapia + nivolumab, nel quale sono stati arruolati 1581 pazienti (792 braccio standard vs 789 braccio sperimentale). Tra questi la coorte di pazienti con PD-L1 CPS di almeno 5 erano 482 nel braccio standard vs 473 in quello di chemio-immunoterapia.
La sede della malattia (adenocarcinoma) era gastrica per circa il 70% dei pazienti randomizzati, gastroesofagea per il 18% e esofagea per il 12%.
Nela coorte con CPS > 5 la OS mediana è stata di 14.4 vs 11.1 mesi (HR 0.71, 98.4%CI 0.59-0.86, p<0.0001), con un guadagno assoluto del 11% nella chance di vita a un anno (57% vs 46%) e una coda di lungosopravvivenza a 30 mesi per i pazienti assegnati al braccio sperimentale.
Il vantaggio in sopravvivenza era significativo (ma meno) anche nella coorte si pazienti con CPS di almeno 1 (OS mediana 14 mesi vs 11.3 mesi, HR 0.77, p<0.0001) e nell'intera popolazione (OS mediana 13.8 mesi vs 11.6 mesi, HR 0.80, p=0.002).
Risultati analoghi per la PFS, con un guadagno in PFS mediana di quasi due mesi nella popolazione con CPS > 5 (7.7 mesi vs 6 mesi, HR 0.68, p<0.0001).
L'analisi della tolleranza al trattamento non ha rivelato nuove informazioni rispetto all'atteso, sia oper i TRAE che per gli eventi avversi relati al sistema immunitario.
Leggendo il lavoro l'impressione è quella di un importante passo avanti nel trattamento medico della malattia gastrica HER2 negativa; come atteso, i risultati della pubblicazione confermano i dati presentati in un late-breaking abstract ad ESMO 2020.
Il trial CheckMate 649 definisce quindi un nuovo paradigma: la combinazione di nivolumab e chemioterapia va considerata il (prossimo) standard terapeutico di prima linea per pazienti con adenocarcinoma gastrico o giunzionale, offrendo un marcato beneficio in sopravvivenza overall, particolarmente spiccato per i pazienti con CPS > 5 (che potrebbero avere trainato il beneficio nell'intera popolazione). In questi pazienti, infatti, la OS mediana aumenta di oltre tre mesi (HR 0.71) - in modo coerente al vantaggio in median PFS di quasi due mesi - e la chance di lungosopravvivenza raddoppia.
Lo studio sembra inoltre confermare il valore di CPS (valutato con 28-8 pharmDx assay) come buon predittore di efficacia dell'immunoterapia, sebbene in modo meno brillante di quanto faccia lo stato di instabilità microsatellitare, riscontrato in meno del 5% dei pazienti con malattia avanzata (nello studio erano circa il 3%).
I ragionamenti futuri dovranno stabilire la più appropriata sequenza terapeutica nel trattamento per pazienti con carcinoma gastrico, in attesa dei dati riguardo ai nuovi target molecolari che potrebbero (e ce lo si augura!) complicare l'algoritmo del 2022.
