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Patologia gastrointestinale
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Chemioterapia preoperatoria e tumore del colon: illusione OPTICAL?
Il trial di fase III randomizzato OPTICAL - interamente condotto in Cina - mira a verificare se 3 mesi di chemioterapia preoperatoria possano essere di beneficio nell’outcome di pazienti con tumore del colon localmente avanzato vs la chirurgia upfront.
Hu H, Zhang J, Li Y, Wang X, Wang Z, Wang H, Kang L, Liu P, Lan P, Wu X, Zhen Y, Pei H, Huang Z, Zhang H, Chen W, Zeng Y, Lai J, Wei H, Huang X, Chen J, Chen J, Tao K, Xu Q, Peng X, Liang J, Cai G, Ding K, Ding Z, Hu M, Zhang W, Tang B, Hong C, Cao J, Huang Z, Cao W, Li F, Wang X, Wang C, Huang Y, Zhao Y, Cai Y, Ling J, Xie X, Wu Z, Shi L, Ling L, Liu H, Wang J, Huang M, Deng Y; OPTICAL study group. Neoadjuvant Chemotherapy With Oxaliplatin and Fluoropyrimidine Versus Upfront Surgery for Locally Advanced Colon Cancer: The Randomized, Phase III OPTICAL Trial. J Clin Oncol. 2024 Apr 2:JCO2301889. doi: 10.1200/JCO.23.01889. Epub ahead of print.
La chemioterapia adiuvante (per 3 o 6 mesi, in accordo ai dati dell’IDEA) è l’opzione standard di trattamento per pazienti radicalmente resecati di adenocarcinoma intestinale stadio IIHR o stadio III. Pazienti con malattia in stadio III (T4/N2) hanno comunque un elevato rischio di recidiva a tre anni, valutabile nel 30% circa. Nonostante i risultati dello studio FOXTROT e PRODIGE 22 – che hanno dimostrato la fattibilità e sicurezza del trattamento preoperatorio, con un incremento della probabilità di downstaging e un aumento del tasso di risposte patologiche - rimane incerto se la chemioterapia preoperatoria sia la scelta ottimale in pazienti con tumore del colon localmente avanzato.
Lo studio asiatico OPTICAL, un fase III randomizzato condotto in 28 ospedali cinesi, arruola pazienti di età 18-75 anni con adenocarcinoma del colon localmente avanzato (T3 con infiltrazione adiposa periviscerale, T4 ovvero N+ alla stadiazione preoperatoria) e si propone l’obiettivo di confrontare la chemioterapian preoperatoria seguita da chirurgia e terapia adiuvante a scelta dell’investigatore vs la strategia classica di chirugia upfront seguita da chemioterapia postoperatoria. Il trattamento neoadiuvante era costituito da tre mesi di chemioterapia con fluoropirimidina e oxaliplatino; endpoint primario del trial era la DFS a 3 anni nella popolazione intention-to treat.
Tra il 2016 e il 2021 sono stati randomizzati circa 750 pazienti e nella analisi ITT sono stati inclusi 744 pazienti, 371 nel gruppo assegnato alla chemioterapia preoperatoria e 373 nel braccio standard.
In entrambi i bracci del trial i pazienti con età maggiore ai 70 anni erano meno del 10%, dato certamente molto different dalla pratica clinica worldwide.
Dopo un follow-up mediano di 48 mesi la probabilità di DFS a 3 anni era del 82.1% nel braccio di chemioterapia preoperatoria vs 77.5% in quello di chirurgia upfront (stratified HR 0.74 [95% CI 0.54-1.03]. In entrambi i gruppi la chance di resezione R0 era del 98%. Inoltre, nel braccio di chemioterapia preoperatoria il tasso di risposte complete patologiche era del 7% e si segnalava un significativo downstaging della malattia sia su T che su N (pT3-4: 77% vs 94%; pN1-2: 31% vs 46%). Sebbene i dati non siano maturi e vi sia il confondimento per cause di morte competitive era anche riportato un trend di vantaggio in sopravvivenza overall (stratified HR 0.44, 95% CI 0.25-0.77, p=0.07).
Il messaggio del trial OPTICAL rinforza il ruolo della chemioterapia preoperatoria come possibile scelta di trattamento nei pazienti con adenocarcinoma del colon localmente avanzato pMMR (come noto da altri studi il vantaggio nella popolazione dMMR è sostanzialmente nullo e pazienti con instabilità dei microsatelliti hanno altre opzioni terapeutiche molto più efficaci).
Certamente è degno di nota un 7% di pCR e una concreta possibilità di downstaging iniziale, si può discutere su quale sia ladurata ottimale della terapia preoperatoria (12 settimane nell’OPTICAL, 6 settimane nel FOXTROT).
Va comunque sottolineato che il vantaggio della chemioterapia preoperatoria in DFS rate a tre anni non è statisticamente significativo nel trialo cinese e che l’articolata strategia di trattamento del paziente con carcinoma del colon localizzato nel 2025 non potrà prescindere dall’analisi dell’instabilità microsatellitare, da informazioni di biologia molecolare e dalla personalizzazione del trattamento con informazioni derivate dalla ricerca del DNA tumorale circolante in biopsia liquida, sia nel postoperatorio che al termine del trattamento antiblastico.
