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Patologia gastrointestinale
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Chi si giova del panitumumab di mantenimento? L'applicazione pratica del PRESSING panel
L'analisi retrospettiva prepianificata indaga quali pazienti abbiano maggiore o minore beneficio del trattamento con EGFR inibitore upfront. L'iperselezione negativa migliora considerando la sidedeness e le analisi del pannello PRESSING.
Morano F, et al. Negative Hyperselection of Patients With RAS and BRAF Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer Who Received Panitumumab-Based Maintenance Therapy. J Clin Oncol 2019, epub ahead of print
Continua la saga della selezione negativa per i pazienti candidati a ricevere upfront terapia di combinazione con EGFR inibitore.
Mentre15 anni fa l'espressione di EGFR potesse essere la soluzione per la selezione, nel decennio successivo abbiamo chiarito il ruolo della selezione molecolare per KRAS prima e RAS esteso/BRAF poi. Poi, la ricerca ha permesso di individuare molte altre (rare) alterazioni geniche con possibile interferenza con l'attività di EGFR-inibitori [amplificazioni e mutazioni di HER2, amplificazioni di MET, riarrangiamenti di NTRK/ROS/ALK/RET...).
Il pannello PRESSING, presentato in uno studio caso-controllo, prevedeva di includere nell'analisi - oltre all'indagine di RAS esteso e BRAF - le alterazioni di HER2; le amplificazioni di MET; i rirrangiamenti di NTRK/ROS1/ALK/RET; le mutazioni di PIK3CA exon 20, le mutazioni di PTEN e quelle di AKT1. In quello studio, con un solido background biologico, gli autori concludevano che le alterazioni molecolari del pannello PRESSING erano significativamente più frequenti nei casi con resistenza primaria rispetto ai controlli con sensibilità al trattamento con EGFR-inibitore.
La recente pubblicazione indaga invece l'applicazione clinica del pannello PRESSING e della sidedness in uno studio pubblicato in questo setsso anno (trial Valentino, JAMA Oncol 2019) che randomizzava i pazienti inclusi a mantenimento con solo panitumumab ovvero panitumumab e 5-FU dopo la terapia di induzione con la combinazione di EGFR-inibitore e FOLFOX.
Inoltre, considerato il dato di instabilità microsatellitare quale possibile predittore di resistenza primaria a EGFR inibitore, era inserita anche questa analisi.
Lo stato del pannello PRESSING [qualsiasi biomarcatore presente vs nessuno] e la sede della neoplasia primitiva erano correlati al tassi di risposta, alla PFS e alla sopravvivenza overall per braccio di trattameno.
In questa analisi retrospettiva sono stati inclusi quasi il 90% dei pazienti randomizzati nel trial Valentino (100 su 229), con un 15% di pazienti inclusi con neoplasia primitiva localizzata a destra e una quota di pazienti con stato PRESSING positivo [presenza di almeno una altreazione inclusa nel pannello] di poco inferiore al 25%.
Ad un follow-up mediano di 26 mesi, pazienti con neoplasia localizzata a destra avevano un outcome inferiore in tutti i parametri misurati rispetto a quelli con neoplasia localizzata a sinistra. In particolare, il tasso di risposta era 55.2% vs 74.1% (p=0.037), la PFS mediana di tre mesi inferiore (8.4 vs 11.5 mesi, p=0.026) e la sopravvivenza a due anni ridotta del 15% assoluto (50% vs 65%).
In modo coerente, i risultati per i pazienti con malattia PRESSING positiva erano meno brillanti: il tasso di risposta era 59.2% vs 75.3%, la PFS mediana pari a 7.7 mesi vs 12.1 mesi e la sopravvivenza a due anni ridotta del 20% assoluto (48% vs 68%).
Interessante anche notare che il trattamento con panitumumab singl-agent di mantenimento dava risultati molto deludenti in pazienti con neoplasia del colon destro (PFS mediana 7 mesi, OS a due anni 38.5%) o con pannello PRESSING positivo (PFS mediana 7.4 msi, OS a 2 anni 47%) e che il vantaggio della combinazione di panitumumab con 5-FU nella strategia di mantenimento era indipendente dalla sede della neoplasia primitiva o dal pannello di analisi isto-molecolari.
Quale è quindi il messagio di questo studio?
I risultati hanno una valenza sia prognostica che predittiva. E' possibile migliorare ancora la selezione del paziente ideale da candidare a terapia con EGFR in prima linea e strategia di mantenimento con 5-FU e panitumumab: in particolare pazienti con neoplasia localizzata a destra o presenza di alterazioni nel pannello PRESSING hanno una probabilità decisamente inferiore di beneficio.
Le analisi di MSI non sono state sufficientemente robuste per il limitato numero di paziento con instabilità microsatellitare inclusi.
Interessante notare che lo studio suggerisce vi sia una quota di pazienti con neoplasia primitiva localizzata a destra che potrebbero essere candidati al trattamento uprfont con doppietta e EGFR-inibitore (sono quelli con pannello PRESSING negativo), in particolare se l'obiettivo del trattamento è lo shrinkage e vi è una contrioindicazione alla tripletta +/- antiangiogenico.
Come ricordato in altre occasioni lo studio Valentino manca del possibile controllo costituito da pazienti RAS e BRAF wild-type non trattati con EGFR-inibitore (a trovarli!), che avrebbe permesso di stabilire senza altri dubbi il valore predittivo del pannello, ma le analisi potranno essere replicate nel trial PANAMA che nelbraccio di controllo prevede mantenimento con sola fluoropirimidina.
