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Patologia gastrointestinale
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Claudina 18.2 è un nuovo target terapeutico per il tumore gastrico. Pubblicati i risultati dello studio SPOTLIGHT
Un importante passo avanti nel trattamento personalizzato del tumore dello stomaco: la combinazione di chemioterapia e zolbetuximab migliora l'outcome di pazienti con tumore HER2 negativo e Claudina 18.2 positivo.
Shitara K, Lordick F, Bang YJ, Enzinger P, Ilson D, Shah MA, Van Cutsem E, Xu RH, Aprile G, Xu J, Chao J, Pazo-Cid R, Kang YK, Yang J, Moran D, Bhattacharya P, Arozullah A, Park JW, Oh M, Ajani JA. Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2023 Apr 14:S0140-6736(23)00620-7.
Sono passati quasi 13 anni dalla pubblicazione del TOGA Trial (Lancet, 2010) e siamo pronti ad avere un nuovo trattamento target per il tumore dello stoomaco con la pubblicazione in esteso dei risultati dello studio randomizzato SPOTLIGHT. Un passo avanti dunque nell'oncologia diprecisione estesa ai pazienti con malattia gastrointestinale avanzata.
Nei pazienti con malattia HER2 negativa e PD-L1 CPS score inferiore a 5 in effetti la necessità di nuovi trattamenti è impellente, non potendo essere utilizzati né gli inibitori di HER2 né l'immunoterapia. In questi pazienti, lo standard terapeutico rimane la combinazione di platino e fluoropirimidina (nella maggior parte dei casi FOLFOX o XELOX) con una aspettativa mediana di sopravvivenza di circa 12 mesi.
Tra i nuovi target in studio per il carcinoma gastrico e della giungione gastroesofagea c'è la Claudina 18.2, una proteina delle tight junction che durante la cancerogenesi con perdita di polarità cellulare risulta essere maggiormente espressa in membrana cellulare, dove è maggiormente accessibile all'azione di anticorpi con elevata affinità recettoriale. Da questa filosofia muove i passi lo studio SPOTLIGHT nel quale i pazienti con neoplasia HER2 negativa e Claudina 18.2 positiva sono stati randomizzati in doppio cieco a ricevere FOLFOX + placebo ovvero FOLFOX + zolbetuximab, il primo anticorpo monoclonale chimerico anticlaudina 18.2 somministrato alla dose di 800 mg/mq alla prima sommministrazione e quindi alla dose di 600 mg/mq ogni 3 settimane.
Lo studio interazionale - presentato in sessione plenaria all'ASCO GI 2023 - definiva la positività per Claudina 18.2 se presente colorazione moderata o forte in almeno il 75% delle cellule (valutazione centralizzata con VENTANA CLDN18 [43-14A] RxDx Assay) e aveva come fattori di stratificazione la regione geografica di origine (asiatica o non asiatica), il numero degli organi con malattia metastatica (0-2 vs 3/+) e la pregressa gastrectomia.
Endpoint primario della sperimentazione era la PFS (mirando ad un HR di 0.67); i principali endpoint secondari erano la sopravvivenza overall ed il tempo al deterioramento del global health status (GHS), della qualità di vita e del performance.
Sono stati screenati 2735 pazienti con malattia avanzata (2170 sono stati esclusi, il 68% dei quali per negatività dell'espressione di Claudina 18.2) e 565 pazienti randomizzati a ricevere terapia standard (282) ovvero FOLFOX + zolbetuximab (283).
Riguardo alle caratteristiche basali dei pazienti inclusi, il 70% circa dei soggetti era di origine non asiatica con età mediana di 62 anni, 75% con neopalsia ad origine gastrica e nel 30% dei casi sottoposto a precedente gastrectomia con finalità radicale o palliativa.
E' stato riportato un vantaggio di circa due mesi nell'endpoint primario con mPFS di 10.61 vs 8.68 mesi (HR 0.75, p<0.0001) ed è interessante vontare come a 2 anni dalla randomizzazione il 25% dei pazienti randomizzati al trattamento con zolbetuximab non avesse ancora riportato l'evento progressione. In modo concorde, lo studio registra un vantaggio in OS: mOS 18.23 vs 15.54 mesi, HR 0.75, p<0.001, con le curve di sopravvivenza ben separate a partire dal sesto/ottavo mese, quindi dopo la fine della chemioterapia di prima linea. Non si è registarto invece un vantaggio in termini di RR (61 vs 62%).
Tra gli effetti collaterali riveste una particolare importanza per la terapia sperimentale la tossicità gastrointestinale (nausea, vomito), probabilmente legata allo stesso meccanismo di azione ed alla sede dell'espressione del target. Tuttavia, si segnala che la tossicità si riduceva notevolmente a partire dalla terza somministrazione dell'anticorpo anticlaudina e che il trial non consentiva ai primi cicli una adeguata terapia antiemetica (con cortisonico a dosi piene).
I dati dello SPOTLIGHT stabiliscono un nuovo standard: il trattamento con chemioterapia + zolbetuximab si propone come un futuro riferimento terapeutico per pazienti con adenocarcinoma gastrico e giunzionale HER2 negativi e claudina 18.2 positivi. Nonostante vi sia stata una sopravvivenzxa senza progressione e overall più lunga dell'atteso nel braccio di controlli, il vantaggio è chiaro per la nuova combinazione in entrambi gli endpoint di efficacia (PFS e OS), sebbene non vi sia una superiorità in risposte.
I dati del trial devono essere letti assieme a quelli dello studio GLOW (stessa filosofia, ma schema chemioterapico CAPOX con fluoropirimidina orale), anche esso positivo. In questo secondo studio randomizzato si è similmente osservato un vantaggio significativo in PFS (mPFS 8.21 vs 6.8 mesi, HR 0.68) e in sopravvivenza overall (mOS 14.4 vs 12.16 mesi, HR 0.77) a vantaggio del trattamento con chemioterapia e zolbetuximab.
In attesa della approvazione del farmaco e dei futuri report sulla qualità di vita e un update dell'analisi di sopravvivenza, molti quesiti tuttavia restano aperti. Alcuni tra questi riguardano quale sia il trattamento di scelta nei pazienti con neoplasia claudina 18.2 positiva e PD-L1 CPS score superiore a 5 (lo studio ILUSTRO sta nel frattempo valutando la combinazione di chemioterapia con zolbetuximab e immunoterapia), come gestire la tossicità gastrointestinale del farmaco sperimentale, quale peso dare al mancato vantaggio in PFS/OS nei tumori giunzionali (25% della popolazione inclusa), come interpretare il mancato vantaggio in risposta (sebbene il dato sia discorde tra quello riportato dagli investigatori e la revisione centralizzata) e come integrare al meglio un trattamento antiblastico con schedula bisettimanale con la somministrazione trisettimanale di un farmaco target.
