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Patologia gastrointestinale
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Claudina non tremare
Pubblicati i risultati dello studio MONO: testata l'attività di zolbetuximab - anticorpo che blocca la claudina 18.2 - in pazienti con carcinoma gastrico avanzato. Nel frattempo, è partito il trial randomizzato che testa la molecola in fase III. Se l'amore è amore, lo vedremo presto.
Türeci O, et al. A multicentre, phase 2a study of zolbetuximab as a single agent in patients with recurrent or refractory advanced adenocarcinoma of the stomach or lower oesophagus: the MONO study. Ann Oncol. 2019 Jun 26. Epub ahead of print
Continua la saga dei trattamenti target nei pazienti con carcinoma gastrico avanzato, che dopo la terapia anti-HER2 in pazienti naive, ha purtroppo raccolto una lunga serie di insuccessi.
La claudina 18.2 è una proteina giunzionale che di norma non è presente sulla superficie cellulare, ma che lo può essere in condizioni di trasformazione neoplastica.
Questo componente strutturale delle giunzioni strette è espresso nel carcinoma gastrico (soprattutto nel genomicamente stabile, secondo la classificazione molecolare proposta dal TCGA). Tale proteina può essere targettata da zolbetuximab - prima noto come IMAB362 -, un anticorpo monoclonale specifico che attiva la risposta immunitaria via ADCC e complemento, determinando l'immediata lisi delle cellule che esprimono la proteina in superficie.
Gli autori pubblicano in extenso il primo trial di fase II che testa l'attività della molecola sperimentale in pazienti pretrattati. Lo studio includeva pazienti con carcinoma gastrico, giunzionale o dell'esofago inferiore con PS 0-1 ed espressione immunoistochimica alta-moderata di claudina in almeno il 50% delle cellule analizzate.
I pazienti inclusi ricevevano somministrazioni bisettimanali di zolbetuximab a dose variabile, in dipendenza della coorte di inclusione - coorte 1, 300 mg/m²; coorte 2, 600 mg/m²; coorte 3, 600 mg/m²).
Endpoint primario dello studio era il tasso di risposte obiettive determinate a 12 settimane; endpoint secondari erano il clinical benefit (ORR + SD), la PFS, la saftey e la tollerabilità, e la valutazione del profilo farmacocinetico dell'anticorpo.
Sono stati screenati 268 pazienti e arruolati 54 soggetti, 50 dei quali nelle coorti 2 e 3 che prevedevano il dosaggio superiore del farmaco sperimentale. L'eta mediana era circa 60 anni e oltre i due terzi dei pazienti avevano ricevuto terapia con platino e fluoropirimidina.
I dati di attività antitumorale erano disponibili per 43 pazienti, che avevano ricevuto oltre una somministrazione di zolbetuximab.
Si sono registrate quattro risposte parziali (ORR 9%) e sei stabilità di malattia (SD 14%) per un tasso di clinical benefit del 23%. Da notare che tutte le risposte parziali sono avvenute nel sottogruppo di pazienti con neoplasia ed espressione di claudina 18.2 superiore al 70%.
Tra gli effetti collaterali relati al trattamento si segnalano la nausea (61% dei pazienti trattati), vomito (50%) e fatigue (22%). Non si è registrata invece tossicità ematologica.
La claudina sembra un target promettente, soprattutto per i pazienti con adenocarcinoma gastrico geneticamente stabile, sebbene lo studio di fase II sia limitato da un basso numero di pazienti inclusi e non sia chiaro il cut-off per giudicare con sicurezza la positività del target.
Presto avremo nuovi dati clinici riguardo al trattamento di questi pazienti con zolbetuximab:
1) è stato presentato in forma di abstract - ma non ancora formalmente pubblicato - lo studio FAST, un trial randomizzato di fase II, che ha arruolato 120 pazienti con malattia avanzata, stratificandoli per espressione di claudina e per misurabilità della malattia. I pazienti hanno ricevuto chemioterapia con schema EOX con o senza zolbetuximab somministrato per via endovenosa ogni 3 settimane. I risultati deloo studio FAST sono positivi, con un prolungamento della sopravvivenza libera da progressione e della sopravvivenza overall nei pazienti che hanno ricevuto la combinazione di chemioterapia e anticorpo. Anche in questo caso il vantaggio della combinazione è risultato particolarmente significativo nei pazienti con elevata espressione di claudina, suggerendo una relazione tra espressione del target e attività dell'anticorpo. Tuttavia, non sono stati riportati i risultati di outcome nella popolazione con bassa espressione del target.
2) è in corso il trial di fase III internazionale SPOTLIGHT che randomizza in prima linea pazienti con neoplasia gastrica avanzata ed iperespressione di claudina a FOLFOX + zolbetuximab/placebo, con particolare attenzione alla velocità di infusione del farmaco per limitarne gli effetti collaterali gastrointestinali.
