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Combattiamo l'ipossia (fino all'ultimo respiro)
Nel trattamento della neoplasia del pancreas in stadio avanzato compare una nuova arma. TH-302, un profarmaco attivato dall'ipossia tumorale, migliora la performance della sola gemcitabina. Lo studio di fase II è positivo, quello di fase III (MAESTRO) è in corso. Targettare l'ipossia è possibile: sarà una novità che toglie il fiato?
Borad MJ, et al. Randomized phase II trial of Gemcitabine plus TH-302 versus Gemcitabine in patients with advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol 2014; epub ahead of print Dec 15.
Nell'ultimo triennio due significativi passi avanti sono stati fatti per il trattamento della neoplasia pancreatica avanzata: lo sviluppo dello schema a tre farmaci FOLFOXIRI (Conroy et al, N Engl J Med 2001) e l'introduzione della combinazione tra Gemcitabina e Nab-paclitaxel (Von Hoff et al, N Engl J Med 2013), combinazione con una molto ampia possibilità di utilizzo nei pazienti della pratica clinica.
L'ipossia è riconosciuta come uno degli hallmarks of cancer (Hanahan, Cell 2011) e si associa alla proliferazione cellulare neoplastica, alla aggressività biologica ed alla resistenza ai trattamenti antiblastici. Il fenomeno ipossicico, certamente presente nella neoplasia pancreatica può essere misurato con una colorazione con pimonidazolo, un nitroimidazolo che colora le regioni con bassa tensione di ossigeno. Storicamente, sia i trattamenti antiblastici che quelli radioterapici hanno una bassa attività nelle zone ipossiche.
Nelle zone ipossiche il profarmaco TH-302 subisce un processo di ossidoriduzione e rilascia una versione brominata della mostarda isofoosforamide (BR-IPM). Quest'ultima agisce intercalandosi al DNA e diffondendo anche alle cellule non ipossiche.
Lo studio CR-404 di fase IIb ha previsto la randomizzazione 1:1:1 ai tre bacci di trattamento: gemcitabina in monoterapia (1000 mg/mq settimanale); Gemcitabina + TH-302 somministrato per via ev settimanalmente a 240 mg/mq; Gemcitabina + TH-302 ev a 340 mg/mq.
Endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione.
242 pazienti sono stati randomizati nello studio, il 77% aveva malattia metastatica.
Nella analisi combinata dei due bracci con il farmaco sperimentale, la PFS mediana si è dimostrata significativamente più lunga per pazienti esposti a gemcitabina e TH-302 vs sola gemcitabina: 5.5 mesi vs 3.6 mesi (HR 0.61, 95%CI 0.43-0.87, p<0.005).
In modo coerente, la combinazione ha prodotto un maggior numero di risposte (26% vs 12%) ed un maggior decremento del Ca 19.9 (p=0.008), interessante notare che oltre il 30% dei pazienti randomizzati alla dose di 340 mg/mq riportava una riduzione del marcatore Ca 19.9 superiore al 90% (tale decremento è un fattore predittivo di OS).
Nell'analisi della sopravvivenza overall il beneficio scompariva, ma bisogna ricordare che il trial prevedeva il crossover alla terapia sperimentale al momento della progressione.
Il trattamento con TH-302 produceva una maggiore incidenza di mielosoppressione (in particolare piastrinopenia) e di tossicità mucocutanea.
L'ipossia si conferma un importante target terapeutico nel carcinoma pancreatico avanzato.
La combinazione di gemcitabina e TH-302 ha prodotto risultati interessanti in uno studio di fase II ed è attualmente in corso lo studio di fase III randomizzato (studio MAESTRO) per verificare se il nuovo trattamento sia efficace su una popolazione più numerosa.
Nello stesso tempo, sulla scorta di favorevoli dati preclinici, uno studio di fase I/II è stato avviato per verificare sicurezza e attività del TH-302 in combinazione alla doppietta standard con gemcitabina e Nab-paclitaxel.
