Patologia gastrointestinale
Sabato, 04 Luglio 2020

Come si sentono i pazienti con tumore del colon durante il trattamento? Ce lo dice Valentino…

A cura di Massimo Di Maio

Lo studio italiano Valentino ha consentito la descrizione dell’andamento della qualità di vita durante il trattamento di prima linea per il tumore del colon: peggioramento all’inizio, recupero nella successiva fase di terapia “depotenziata”.

Alessandra Raimondi, Massimo Di Maio, Federica Morano, Salvatore Corallo, Sara Lonardi, Carlotta Antoniotti, Lorenza Rimassa, Andrea Sartore-Bianchi, Marco Tampellini, Giuliana Ritorto, Roberto Murialdo, Matteo Clavarezza, Alberto Zaniboni, Vincenzo Adamo, Gianluca Tomasello, Fausto Petrelli, Lorenzo Antonuzzo, Monica Giordano, Saverio Cinieri, Raffaella Longarini, Francesca Bergamo, Monica Niger, Maria Antista, Giorgia Peverelli, Filippo de Braud, Maria Di Bartolomeo, Filippo Pietrantonio. Health-related quality of life in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer treated with panitumumab-based first-line treatment strategy: A pre-specified secondary analysis of the Valentino study. European Journal of Cancer, Volume 135, 2020, Pages 230-239. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2020.04.048.

Negli ultimi anni, la prognosi dei pazienti affetti da tumore del colon-retto avanzato è molto migliorata, grazie alla disponibilità di numerosi farmaci (sia chemioterapici che biologici) e grazie alla migliore integrazione tra trattamento farmacologico e terapie locali.

Peraltro, l’efficacia dei trattamenti rimane subottimale, e la qualità di vita rimane un obiettivo molto importante per la valutazione del valore del trattamento e per le decisioni cliniche. Nei pazienti affetti da malattia metastatica, la qualità di vita è determinata dal delicato equilibrio tra i sintomi di malattia, le tossicità dei trattamenti e le loro ripercussioni psicologiche.

Sfortunatamente, molti degli studi che hanno valutato l’efficacia dei trattamenti attualmente disponibili nella pratica clinica in questi pazienti non hanno fornito un’adeguata valutazione della qualità di vita, basata sull’impiego di patient-reported outcomes.

Da questo punto di vista, lo studio Valentino, che aveva un quesito specificamente legato all’efficacia della terapia di mantenimento ma prevedeva anche una fase di induzione, avendo incluso la qualità di vita tra gli endpoint dello studio, può fornire interessanti informazioni sulla qualità di vita dei pazienti sottoposti a trattamento di prima linea per tumore del colon-retto avanzato.

Nello specifico, lo studio Valentino (NCT02476045) era disegnato come studio randomizzato di fase II, multicentrico, in aperto, a 2 bracci, al quale erano eleggibili pazienti con tumore del colon-retto avanzato /metastatico, RAS wild type, candidati a ricevere trattamento di prima linea.
L’obiettivo primario era quello di testare la non inferiorità (in termini di sopravvivenza libera da progressione [PFS]) del mantenimento con panitumumab agente singolo (braccio B) rispetto alla combinazione di panitumumab e 5fluorouracile (braccio A), dopo un trattamento iniziale, uguale in entrambi i bracci, con 8 somministrazioni (4 mesi) di FOLFOX + panitumumab.

La qualità di vita era tra gli endpoint secondari dello studio. Dal momento che la randomizzazione era prevista prima dell’inizio del trattamento chemioterapico (quindi prima della fase di induzione con FOLFOX + panitumumab), questo ha consentito di descrivere l’andamento della qualità di vita non solo durante la fase di mantenimento con terapia depotenziata (oggetto specifico del quesito sperimentale), ma anche durante la fase iniziale.

La qualità di vita era valutata mediante i questionari:

  • European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire – Core 30 (QLQ-C30);
  • EORTC QLQ-CR29 specifico per il tumore del colon-retto;
  • EuroQol – 5D (EQ-5D).

L’analisi di qualità di vita si è basata su:

  • Confronto tra i bracci in termini di cambiamenti medi, rispetto al basale, a ciascuna delle scadenze previste per la somministrazione dei questionari. Le prime 2 somministrazioni (8 e 16 settimane) corrispondevano al trattamento di induzione uguale nei 2 bracci e quindi non erano attese differenze. Il confronto formale, relativo alla fase di mantenimento, è stato eseguito sui questionari somministrati dopo 24, 32 e 40 settimane.
  • Confronto tra i bracci in termini di miglior risposta (miglioramento / stabilità / peggioramento) dei punteggi di qualità di vita, rispetto al basale, considerando i 3 questionari relativi alla fase di mantenimento (dopo 24, 32 e 40 settimane). Per tale analisi, il punteggio di ciascun paziente è stato considerato migliorato o peggiorato se il cambiamento rispetto al basale, in quello specifico dominio, era superiore a 10 punti percentuali.
  • In aggiunta ai confronti tra i bracci, è stata realizzata anche una descrizione (sia dei cambiamenti medi nel tempo che della risposta rispetto al basale) sulla casistica complessiva dello studio.

In entrambi i bracci dello studio, oltre il 90% dei pazienti ha completato i questionari di qualità di vita al basale, con un numero di questionari compilati progressivamente decrescente durante il trattamento. Non sono state registrate differenze significative nella compliance tra i 2 bracci di trattamento.

Non sono state registrate differenze significative tra i 2 bracci di trattamento nell’andamento dei punteggi di qualità di vita, durante la fase di mantenimento (a 24, 32 e 40 settimane).

Considerando la popolazione complessiva (2 bracci insieme), l’andamento dei punteggi di qualità di vita ha evidenziato un deterioramento precoce, durante la fase di induzione con FOLFOX + panitumumab, seguito da un parziale recupero dei punteggi durante la fase di mantenimento.

Tale andamento è risultato evidente sia per la qualità di vita globale, che per diverse scale funzionali che per diversi sintomi, sia del questionario EORTC-C30 (fatigue, nausea / vomito, perdita di appetito, diarrea) sia del questionario QLQ-CR29 (immagine corporea, bocca asciutta, alopecia, disgeusia, incontinenza).

Andamento analogo (peggioramento nella fase di induzione seguito da miglioramento nella fase di mantenimento) è stato osservato anche nel punteggio VAS del questionario EQ5D.

Una recente revisione sistematica degli studi randomizzati pubblicati nel periodo compreso tra il 2012 e il 2018 ha evidenziato che molti studi condotti nei pazienti affetti da tumore del colon-retto metastatico non hanno incluso la valutazione della qualità di vita tra gli endpoint [Lombardi et al, Crit Rev Oncol Hematol 2020 Feb;146:102877].

Conosciamo sicuramente bene le tossicità dei farmaci impiegati in questa patologia, ma le informazioni sull’andamento della qualità di vita sono sicuramente meno “solide”. Da questo punto di vista, l’analisi della qualità di vita, obiettivo secondario dello studio Valentino, acquista importanza non tanto per il confronto tra i bracci dello studio (visto che lo studio non ha documentato la non inferiorità del trattamento con il panitumumab da solo e quindi il trattamento di mantenimento senza chemioterapia non è da considerare standard nella pratica clinica), quanto piuttosto per l’interessante descrizione dell’andamento della qualità di vita nella casistica complessiva dello studio.

Il fatto che i pazienti venissero randomizzati al basale, prima dell’inizio del trattamento di induzione, ha probabilmente ridotto l’efficienza dello studio nel documentare differenze tra i 2 diversi trattamenti di mantenimento (dal momento che le prime 16 settimane erano uguali nei 2 bracci), ma ha fornito la preziosa opportunità di studiare prospetticamente la qualità di vita sia durante la fase di induzione che durante il mantenimento.

Ebbene, l’andamento complessivo della qualità di vita documenta un peggioramento nella fase di induzione (in particolare, un peggioramento significativo già nelle prime 8 settimane), e un relativo recupero nella successiva fase di mantenimento.

Naturalmente, il risultato va preso con i suoi limiti, nel senso che si tratta di pazienti trattati con FOLFOX e panitumumab, e quindi non rispecchia necessariamente l’andamento di qualità di vita di pazienti sottoposti ad altri schemi di terapia comprendenti, ad esempio, l’irinotecan o il bevacizumab.

Inoltre, è noto che i pazienti inseriti in una sperimentazione clinica sono mediamente in condizioni cliniche migliori (e quindi meno sintomatici) rispetto ai pazienti non eleggibili per uno studio. Questo fa sì che, almeno nei primi mesi successivi all’inizio della terapia, il “rischio” di soffrire di eventuali tossicità sia mediamente maggiore rispetto al beneficio possibile in termini di controllo dei sintomi. E’ probabile che, in una popolazione di pazienti più sintomatica, il bilancio complessivo in termini di qualità di vita, se il trattamento è attivo ed efficace, possa essere più favorevole rispetto a quanto osservato nello studio.

Con i limiti sopra descritti, questi dati sono molto utili per informare il paziente, al momento dell’inizio del trattamento, non solo su quante sono le chance che la terapia determini una risposta obiettiva, non solo su quali sono i risultati noti in termini di efficacia, non solo sulle tossicità attese, ma anche sulla qualità di vita attesa nei mesi successivi all’inizio del trattamento. Come ricordato anche dalle autorità regolatorie negli ultimi anni, le informazioni sui patient-reported outcomes sono utili, oltre che per valutare il valore complessivo del trattamento, anche per migliorare la comunicazione con i pazienti candidati a ricevere quella terapia nella pratica clinica.