Conferma della attività di trastuzumab deruxtecan nei tumori del colon HER2 positivi

Avendo meritato quasi 30 tweet in meno di 5 anni, Trastuzumab deruxtecan è un farmaco che non ha bisogno di molte presentazioni. Si tratta di un immunoconiugato composto da un anticorpo anti-HER2 legato mediante un linker ad un agente citotossico appartenente alla classe degli inibitori della topoisomerasi I che ha ottenuti importanti risultati in trial clinici condotti nella patologia mammaria, polmonare, gastrica e intestinale HER2 positive.

Nell'ambito dei tumori del colon la chance di HER2 positività secondo i criteri Heracles è del 4-5% e in questi pazienti l'utilizzo di terapie anti-HER2 in seconda linea o successivamente è noto da tempo: la combinazione di trastuzumab con lapatinib, tucatinib, pertuzumab, o pyrotinib produce un tasso di risposta quantificabile in circa il 35%, sebbene sia anche noto che una quota parte di pazienti selezionati molecolarmente non rispondano al trattamento o sviluppino precocemente resistenze secondarie. In particolare, la presenza di mutazioni di RAS (documentate nel 50% dei pazienti) predice resistenza ai trattamenti con HER2 inibitori e non è chiaro il ruolo del ritrattamento dopo la progressione con un differente HER2 inibitore.

Nel trial di fase II a singolo braccio DESTINY-CRC01 78 pazienti con CRC avanzato RAS e BRAF WT, pretrattati, con ECOG PS 0-1 erano trattati con T-DxT alla dose di 6,4 mg/kg somministrato ev ogni tre settimane fino a progrssione, intolleranza, rifiuto o decesso; nei 53 pazienti della coorte A dello studio (pazienti con neoplasia HER2 IHC 3+ ovvero IHC 2+ e ISH positiva) il tasso di risposta era del 45% e la PFS mediana di 7 mesi.

Obiettivo primario dello studio di fase II randomizzato DESTINY-CRC02 erano 1) verificare se la terapia alla dose di 5.4 mg/kg (per intederci, quella autorizzata nel tumore della mammella HER2+ o HER2 low e nel tumore del polmone HER2+) fosse meglio tollerata e più efficace della dose testata nel trial precedente e 2) verificare se l'attività del farmaco fosse confermata anche nella popolazione RAS mutata o pretrattata con altri HER2 inibitori.

Lo studio DESTINY-CRC02 prevedeva due stages, Nello stage 1 i pazienti erano randomizzati 1:1 alle due differenti dosi con fattori di stratificazione  ECOG performance status, HER2 status e RAS status. Nello stage 2, invece, tutti i pazienti erano tarttati alla dose di 5.4 mg/kg. Enndpoint primario del trial era la risposta obiettiva confermata con revisione centralizzata indipendente.