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Patologia gastrointestinale
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Destra-Sinistra
Giorgio Gaber l’aveva intuito nel 1994 e il dibattito ancora continua. Il tema caldo in oncologia colorettale è quello della localizzazione (sidedness), con l’approfondimento delle differenze molecolari, prognostiche e predittive della localizzazione di malattia al colon destro vs sinistro.
Moretto R et al. Location of Primary Tumor and Benefit From Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibodies in Patients With RAS and BRAF Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer Oncologist 2016; epub ahead of print July 5.
Tumori del colon destro e sinistro differiscono per molti aspetti. I due tratti di intestine hanno una diversa origine embrionale, una diversa flora batterica ed esposizione a mutageni ambientali e soprattutto un diverso profile biologico.
Certamente la localizzazione a destra ha un valore prognostico negativo, ma è interessante valutare la differenza predittiva.
Nel lato destro si ritrovano la maggior parte delle mutaziuoni di BRAF, il fenotipo di metilazione di GPC e l’amplificazione di AREG/EREG, definendo una maggiore probabilità di resistenza al trattamnto con EGFR inibitori. Viceversa, nel colon di sinistra (discendente e sigma), si amplifica il beneficio del trattamento chemioterapico combinato con EGFR inibitori. L’analisi dei pazienti inclusi nel CALGB 80405 (Venook, ASCO 2016) ha dimostrato come il beneficio dell’utilizzo di EGFR inibitore di amplifichi nei tumori di sinistra e si riduca in quelli di destra, seppur selezionati solo per KRAS.
Un’analisi di sottogruppo dello studio CO.17 (Brule SY et al, Eur J Cancer 2015) ha dimostrato una significativa interazione tra sede della neoplasia primitive e outcome in pazienti che hanno ricevuto cetuximab vs BSC, ma la selezione molecolare era solo per KRAS esone 2.
Mentre attendiamo i risultati di altri importanti trials clinici che hanno confrontato antiangiogenici e EGFR-inibitori in pazienti molecolarmente selezionati, il gruppo di Pisa indaga quale sia il beneficio dell’esposizione a EGFR-inibitore in pazienti selezionati molecolarmente e neoplasia localizzata a destra.
Da una iniziale casistica di 850 pazienti trattati con EGFR inibitore, l’analisi si è focalizzata su 75 casi, comparando la risposta e la PFS nei due gruppi (neoplasia destra vs sinistra) trattati con EGFR agente singolo o in combinazione a irinotecan.
L’osservazione si basa su numeri limitati (14 pazienti con neoplasia destra vs 61 pazienti con neoplasia sinistra), ma molecolarmente molto ben selezionata con analisi su RAS esteso e BRAF.
Come ci si attendeva, i pazienti con neoplasia primitiva localizzata a destra avevano una maggior frequenza di metastasi sincrone (86% vs 57%) e di grading sfavorevole (G3 50% vs 15%). Non vi era, invece, differenza di genere con un 40% di pazienti di sesso femminile in entrambi i gruppi.
Il tasso di risposta secondo criteri RECIST a destra è stato dello 0% vs 41% a sinistra (p=0.003); il controllo di malattia si è raggiunto in 2 pazienti a destra (15%) vs 47 a sinistra (80%) (p<0.001).
In modo concorde, la PFS mediana è stata di 2.3 mesi per la localizzazione destra vs 6.6 mesi per quella sinistra (HR 3.97, 95%CI 2.09-7.53, p<0.0001).
Il valore prognostico della sede di malattia è confermato, ma si acquisiscono nuovi elementi riguardo al suo potenziale valore predittivo.
L’analisi pisana sembra suggerire il beneficio del trattamento con EGFR inibitore per pazienti con tumore colico destro sia molto limitato, ma attenzione ai piccoli numeri e all’assenza di un gruppo di pazienti non trattati.
La semplificazione (commerciale) va evitata. E’ fondamentale, invece, implementare lo studio della biologia molecolare per capire l’importanza della sede di malattia. Nel frattempo, si riflettere se i prossimi trial clinici andranno stratificati per localizzazione del tumore primitivo.
