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Patologia gastrointestinale
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Di Cleopatra ce n'è una sola
Il successo della combinazione di trastuzumab e pertuzumab nella patologia mammaria HER2 positiva (trial CLEOPATRA) non è replicato nella patologia gastrica avanzata con lo stesso driver molecolare: questa la deludente bottom line dello studio randomizzato JACOB.
Tabernero J, et al Pertuzumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2-positive metastatic gastric or gastro-oesophageal junction cancer (JACOB): final analysis of a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2018, epub ahead of print.
La strategia del blocco di HER-2 nella patologia gastrica con questo driver molecolare ha un profondo razionale scientifico, sostenuto da molteplici evidenze biologiche e dai risultati clinici del trial randomizzato TOGA, che ha sancito la combinazione di chemioterapia e trastuzumab come il nuovo gold standard in questa patologia.
La combinazione di trastuzumab e pertuzumab (doppia inibizione del recettore HER-2) nella patologia HER2 positiva ha dato grandi soddisfazioni nella patologia mammaria metastatica con dati favorevoli anche in setting adiuvante.
Inoltre, i risultati dello studio JOSHUA hanno indicato come nella patologia gastrica la dose farmacologicamente ottimale di pertuzumab fosse 840 mg somministrati ogni 3 settimane piuttosto che una pari loading dose seguite dal mantenimento a 420 mg.
Queste le premesse nel disegno dello studio JACOB, un trial di fase III randomizzato nel quale quasi 800 pazienti con neoplasia gastrica o della giunzione gastroesofagea avanzata sono stati randomizzati a ricevere il trattamento chemioterapico standard (doppietta di platino e fluoropirimidina) in combinazione al solo trastuzumab nel braccio di controllo ovvero a trastuzumab e pertuzumab in quello sperimentale.
Il trastuzumab, in entrambi i bracci, era somministrato con una dose da carico di 8 mg/Kg di peso corporeo seguito da somministrazioni trisettimanali di 6 mg/Kg.
I fattori di stratificazione erano la pregressa chirurgia sulla neoplasia primitiva, la regione geografica di provenienza e lo stato di HER2 (3+ all'immunoistochimica vs 2+ con amplificazione dimostrata alla FISH o CISH).
Endpoint primario dello studio era la sopravvivenza overall nella popolazione intention-to-treat.
Dopo uno screening di oltre 3.000 pazienti (esattamente 3.287) durato circa due anni e mezzo, 780 soggetti sono stati randomizzati nello studio.
Età mediana era 62 anni, con una etnia asiatica in poco meno della metà dei pazienti randomizzati. Come atteso, l'istotipo intestinale era largamente prevalente (90% circa dei casi); un terzo dei pazienti aveva neoplasia insorta a livello della giunzione esofago-gastrica e poco più del 25% una pregressa chirurgia sul tumore primitivo.
I risultati sono stati pubblicati dopo un follow-up mediano di circa 2 anni in entrambi i bracci di trattamento.
La sopravvivenza mediana - censita dopo 242 eventi per outcome primario nel braccio sperimentale e 262 in quello di controllo - è stata di 17.5 mesi per la combinazione di HER2-inibitori vs 14.2 mesi per pazienti epsosti al solo trastuzumab (HR 0.84, 95%CI 0.71-1.00, p=0.05).
Nonostante questo, si nota un incremento della PFS mediana nel braccio sperimentale (8.5 mesi vs 7 mesi, HR 0.73, p=0.001) che tuttavia ha solamente un valore descrittivo non essendo stato raggiunto l'endpoint primario della sperimentazione.
Non vi era una sostanziale differenza in tossicità nei due bracci di trattamento.
Il trial, purtroppo, non ha raggiunto il successo sperato. Sebbene il blocco di HER2 si confermi un importante bersaglio nella terapia della neoplasia gastrica avanzata HER2 positiva, la doppia inibizione (con trastuzumabe e pertuzumab) non ha modificato l'aspettativa di vita dei pazienti che hanno partecipato al trial JACOB.
Molti studi che hanno testato HER2 inibitori nella malattia gastrica hanno dato risultati deludenti. Una volta ancora sarà necessario riflettere su come sfruttare al meglio le molte conoscenze biologiche sul recettore e sulla sua inibizione per selezionare al meglio i pazienti da esporre in prima linea e in linea successiva al blocco del target.
Rimane anche da stabilire l'effetto specifico (e potenzialmente maggiore) dell'inibizione dell'angiogenesi al momento della progressione in corso di HER2 inibitore.
