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Patologia gastrointestinale
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Evidenza per cetuximab oltre la progressione?
Un trial randomizzato dell'accademia (Gruppo Oncologico Italia Meridionale) affronta il tema del trattamento con EGFR-inibitore oltre la progressione nel carcinoma colorettale avanzato: ma quali pazienti ne possono beneficiare? e quanto? Le risposte primaverili stanno, manco a dirlo, a CAPRI...
Ciardiello F, et al. Cetuximab continuation after first progression in metastatic colorectal cancer (CAPRI- GOIM): a randomized phase 2 trial of FOLFOX plus cetuximab versus FOLFOX. Ann Oncol 2016, epub ahead of print 21 march.
Il trattamento oltre la progressione con farmaci biologici ha solide radici per gli antiangiogenici: sia proseguire bevacizumab in seconda linea quando utilizzato upfront (studi TML e Bebyp) che switchare ad un'altra molecola con attività antiangiogenica (studio VELOUR, studio RAISE) si sono dimostrate scelte razionali di efficacia.
Non è chiaro, invece, se vi sia vantaggio nel proseguire il trattamento con EGFR-inibitore oltre la progressione (cambiando la chemioterapia di associazione) qualora questa sia stata la scelta iniziale nella malattia molecolarmente permissiva.
Lo studio CAPRI (Cetuximab After Progression in KRAS wIld type colorectal cancer patients) promosso dal Gruppo Oncologico dell'Italia Meridionale si pone proprio questa domanda, disegnando uno studio di fase II randomizzato. In accordo al progetto, pazienti con malattia avanzata e opportuna biologia molecolare con beneficio ad un iniziale trattamento con FOLFIRI e cetuximab, al momento della progressione erano randomizzati a ricevere FOLFOX ovvero FOLFOX e cetuximab. Endpoint primario dello studio era la PFS.
Lo studio paga il dazio di essere stato condotto a cavallo della modifica di indicazione per uso del farmaco biologico con una più selettiva biologia molecolare.
Degli iniziali 340 pazienti trattati con FOLFIRI e cetuximab, 307 hanno riportato un controllo di malattia (risposta o stabilità); di questi 154 non sono stati randomizzati nello studio per differente scelta clinica (68), perdita al follow-up (32), chirurgia delle metastasi (20), rifiuto (19) o perchè risultati mutati su altri codoni di RAS alla biologia molecolare estesa (15).
I rimanenti 153 pazienti sono stati ranomizzati a ricevere sola chemioterapia (79) ovvero chemioterapia e cetuximab (74).
Nella popolazione ITT, non si è registrata alcuna differenza significativa nel due bracci di trattamento in termini di PFS (6.4 mesi vs 4.5 mesi, HR 0.81, 95%CI 0.58-1.12, p=0.19) né in OS (17.6 mesi vs 14 mesi, HR 0.86, p=0.41), quindi il trial deve essere considerato formalmente negativo.
Un'analisi ulteriore (non pianificata) condotta con next generation sequencing nel 75% dei casi ha suggerito un potenziale vantaggio in pazienti molecolarmente molto più selezionati. Nei 66 pazienti con profilo molecolare all wild-type (KRAS, NRAS, BRAF e PI3KCA) vi era un vantaggio in PFS (HR 0.56, 95%CI 0.33-0.94, p=0.025) e un trend di vantaggio in OS (HR 0.57, 95%CI 0.32-1.02, p=0.056).
Il trial non cambia la pratica clinica e deve essere inteso solo come generatore di ipotesi per studiare in un setting prospettico e randomizzato il potenziale beneficio del trattamento con EGFR-inibitori proseguiti oltre la progressione in pazienti molto ben selezionati dal punto di vista molecolare (a questo punto, anche in prima linea).
Tuttavia, la moderna ricerca clinica nello studio degli EGFR-inibitori sta concentrando le proprie attenzioni sul concetto di "rechallange" piuttosto che su quello di "beyond progression", anche seguendo l'andamento delle mutazioni nel plasma di pazienti in trattamento tramite biopsia liquida.
