Nel mondo della neoplasia gastrica avanzata HER2 negativa, sono state sviluppate varie strategie.
L'utilizzo degli antiangiogenici, da soli o in combinazione, ha soddisfatto solo in parte le aspettative, centrando gli obiettivi nelle linee avanzate di trattamento (ramucirumab e apatinib), ma fallendo il target di sopravvivenza in quelle più precoci (bevacizumab, aflibercept).
Lo sviluppo di immunomodulatori - sebbene non sia stato scevro da qualche drawback - sta acquisendo importanza sia in pazienti pretrattati che nell'utilizzo upfront, con la combinazione alla chemioterapia e/o ad agenti target (es: pembrolizumab in combinazione a lenvatinib) e per massimizzare le chance di beneficio clinico sono in discussione i criteri di selezione del paziente ideale a cui proporre un checkpoint inibitore.
In parallelo, nell'epoca della oncologia di precisione, si sta sviluppando una ampia serie di target specifici.
Tra le nuove molecole riveste particolare interesse un anticorpo chiamato zolbetuximab, potente inibitore chimerico della claudina 18.2, una proteina delle tight junctions coinvolta nella permeabilità di membrana, nella funzione di barriera e nel mantenimento della polarità dell'epitelio con specifica espressione nella mucosa gastrica. Proprio nella trasformazione tumorale, gli epitopi della claudina 18.2 diventano target accessibili espressi nel tessuto tumorale primitivo e metastatico. L'azione dello zolbetuximab si esplica attraverso ADCC e CDC; la molecola ha sia una dimostrata attività preclinica (Tureci O, et al. Oncoimmunology 2018) che clinica come agente singolo (trial MONO, Tureci O, et al. Ann Oncol 2019) e pare abbia azione sinergica al trattamento antiblastico sistemico potendo avere anche un ruolo immunomodulante per il microambiente tumorale.
Lo studio FAST è un fase II randomizzato nel quale pazienti con adenocarcinoma gastrico avanzato HER2 negativo con espressione immunoistochimica 2+/3+ di claudina 18.2 (>40% delle cellule) erano randomizzati a sola chemioterapia (schema EOX) ovvero chemioterapia con zolbetuximab alla dose di induzione di 800 mg/mq seguita ogni tre settimane da dosi di mantenimento di 600 mg/mq. Durante l'arruolamento è stato inserito un terzo braccio - con valenza esplorativa - con un dosaggio potenziato dell'anticorpo a 1.000 mg/mq sempre infuso ogni tre settimane.
Il companion diagnostic test di riferimento era il saggio ClaudetectTM della Ganymed Pharma AG - Astellas.
Sono stati coinvolti 49 centri nella sperimentazione; endpoint primario del trial era la PFS (si rammenti che nel trial originale REAL-2 la PFS mediana ottenuta con EOX era pari a 7 mesi), endpoint secondario la sopravvivenza overall.
Era prevista una stratificazione per espressione di claudina (40-69% vs 70%+) e per misurabilità RECIST della malattia (si vs no), con una revisione centralizzata dell'imaging radiologico.