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Patologia gastrointestinale
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FLOT: un nuovo standard nel carcinoma gastrico?
Cambio epocale per il paziente con carcinoma gastrico localmente avanzato dopo 13 anni di immobilità: usciamo dall'epoca dell'ECF (o perlomeno dell'epirubicina) sdoganata dallo studio MAGIC ed entriamo in quella del FLOT testata nello studio randomizzato tedesco. Tutto così certo?
Al-Batran SE, et al. Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): a randomised, phase 2/3 trial. Lancet 2019, Apr 10th, epub ahead of print.
Sebbene sia storico il dato che la chirurgia esclusiva possa guarire solo un paziente su quattro, i cambiamenti importanti nel trattamento del carcinoma gastrico localizzato hanno richiesto molto tempo.
Nei primi anni 2000, dopo un ventennio di ricerca, si è abbandonata la strada del trattamento adiuvante per abbracciare quello del trattamento perioperatorio. Pubblicato nel 2006, lo studio MAGIC schema di combinazione con epirubicina, 5-FU e cisplatino ha infatti dimostrato un beneficio assoluto del 12% circa vs la sola chirurgia in termini di sopravvivenza overall a 5 anni. Anche l'editorialista dell'epoca - il maggior sostenitore mondiale della chemioradioterapia postoperatoria - ha dovuto arrendersi all'evidenza del nuovo standard mondiale.
Pochi anni dopo il trial francese FFCD 9703 (Ychou et al, J Clin Oncol 2011) confermava nella sostanza i risultati dello studio inglese.
Tredici anni dopo, è pubblicato lo studio tedesco, un corposo trial randomizzato di fase II/III nel quale oltre 700 pazienti sono stati randomizzati 1:1 tra il 2010 e il 2015 a ricevere lo standard di chemioterapia perioperatoria con ECF/ECX ovvero lo schema FLOT in combinazione alla chirurgia con linfadenectomia D2.
Il braccio dello schema FLOT ha previsto 4 cicli preoperatori e 4 cicli postoperatori somministrati ogni due settimane di docetaxel (50 mg/mq), oxaliplatino (85 mg/mq) e 5-FU (2600 mg/mq in 24 ore di i.c.) al giorno 1.
Mentre nella fase II dello studio - pubblicata nel 2017 dallo stesso autore su Lancet Oncol - si è stabilita la superiorità del FLOT in termini di risposta patologica completa (15% vs 6%, p=0.02), obiettivo primario della fase III era la sopravvivenza overall analizzata nella popolazione ITT.
Nei 38 centri tedeschi che hanno aderito alla sperimentazione, sono stati randomizzati 716 pazienti (360 assegnati al braccio standard e 356 a quello spèerimentale).
Come ci si aspetta da uno studio di questa portata, non vi erano sostanziali differenze tra i due gruppi, che risultavano essere ben bilanciati per età mediana (62 anni in entrambi i bracci), percentuale di pazienti over 70 anni (24% in entrambi i bracci), PS 0 (71% vs 70%), T3-T4 (79% vs 83%), positività linfonodale clinico-radiologica basale (81% vs 78%) e variabili anatomopatologiche.
La sopravvivenza mediana era incrementata per i pazienti che ricevevano FLOT: 50 mesi vs 35 mesi, HR 0.77, 95%CI 0.63-0.94, con un guadagno percentuale di circa il 10% assoluto a 5 anni (45% per FLOT vs 36% per ECX/ECF). Da notare che tale guadagno, simile in entità a quello che realizzava ECF vs la sola chirurgia, era particolarmente pronunciato nei tumori con istologia signet cell.
Analogamente la DFS era migliorata, con una mediana di 30 mesi nel braccio randomizzato a FLOT vs 18 mesi in quello standard, HR 0.75, 95%CI 0.62-0.91, p=0.009. Inoltre, nel braccio sperimentale vi era una maggiore probabilità di downstaging sul T (ypT1 25% vs 15%. p=0.001) e sui linfonodi (ypN0 49% vs 41%, p=0.03).
Il tratamento con FLOT era certamente più impegnativo in termini di tossicità. Si è registrato un raddoppio della diarrea severa (10 % vs 4%), delle infezioni (18% vs 9%) e una maggiore tossicità ematologica (in particolare, il rate di neutropenia grado 3-4 aumentava dal 39% al 51%).
Lo schema FLOT si presenta quindi come un nuovo standard nei pazienti Europei con carcinoma gastrico localmente avanzato e potenzialmente resecabile: è innegabile la ricaduta nella pratica clinica di un vantaggio pari al 10% in sopravvivenza assoluta nei confronti del precedente schema di riferimento.
Tuttavia, prima di considerarlo il nuovo riferimento mondiale, si suggerisce cautela nell'interpretazione dei risultati in particolari categorie di soggetti.
Sebbene i pazienti anziani costituissero un quarto dell'intera popolazione e in tale sottogruppo il beneficio fosse simile a quello riportato nei soggetti con età inferiore ai 70 anni, la tossicità potrebbe essere un problema da non sottovalutare. Inoltre, sono in corso le analisi per i pazienti con neoplasia gastrica e instabilità microsatellitare, per i quali i dati pubblicati suggeriscono una molto minore efficacia della chemioterapia preoperatoria e il potenziale beneficio del trattamento con immunoterapia. Ancora, i dati potrebbero non essere validi nella popolazione orientale, non inclusa nello studio. In attesa dei risultati del trial TOPGEAR, rimane altresì da stabilire se la strategia perioperatoria con FLOT possa essere considerata superiore alla chemioradioterapia nella malattia della giunzione (schema CROSS), noto il netto aumento della risposta alla radiochemioterapia sulla malattia linfonodale.
Ma la ricerca deve proseguire: sebbene i risultati negli anni migliorino, raggiungere la guarigione nel 50% dei pazienti dopo trattamento medico e chirurgia radicale è un risultato ancora lontano dall'essere ritenuto soddisfacente.
