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Patologia gastrointestinale
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400 vs 800 mg per GIST con mutazione dell'esone 9: quale dose di imatinib in setting adiuvante?
Nei pazienti radicalmente operati per un tumore stromale gastrointestinale con mutazione dell'esone 9 di KIT è indicato il trattamento adiuvante con imatinib mesilato alla dose di 400 o di 800 mg? Alla domanda tenta di rispondere una analisi retrospettiva internazionale con ampio contributo italiano.
Vincenzi B, et al. Adjuvant Imatinib in Patients with GIST Harboring Exon 9 KIT Mutations: Results from a Multi-institutional European Retrospective Study. Clin Cancer Res. 2021 Oct 6
Lo studio recentemente pubblicato su Clinical Cancer Research affronta una patologia paradigmatica in oncologia (i tumori stromali gastrointestinali) nella quale lo studio di un farmaco ha rivoluzionato il trattamento.
Nel setting avanzato di malattia vi è il suggerimento che in presenza di mutazione dell'esone 9 di c-KIT (presente in circa il 10% di tutti i GIST) ci sia un più alto tasso di risposta e un prolungamento di PFS se la dose del trattamento sia stabilita in 800 mg/die, sebbene il dato non sia supportato prospetticamente. Infatti, le Linee Guida AIOM danno una indicazione positiva debole con bassa qualità di evidenza. Inoltre, il raddoppiamento della dose standard (da 400 mg/die a 800 mg/die) è riconosciuta come una valida opzione quando vi sia una progressione di malattia alla dose standard.
Mentre è ben stabilita l'indicazione a un trattamento con imatinib mesilato adiuvante per 3 anni in presenza di un rischio elevato di recidiva (>30%) con un genotipo sensibile, non è invece chiaro se in setting postoperatorio, quando la finalità del trattamento è quello di ridurre le recidive di malattia e incrementare il tasso di guarigione, la dose di imatinib da preferire in questi pazienti molecolarmente selezionati sia 400 mg/die ovvero 800 mg/die.
Al quesito clinico tenta di rispondere l'analisi retrospettiva europea coordinata da Bruno Vincenzi del campus Biomedico di Roma con il coinvolgimento di 23 istituzioni europee ad alto volume, che stabilisce a) tre endpoints meritevoli di osservazione: la RFS, la imatinib failure-free survival (IFFS) e la sopravvivenza overall e b) due correzioni statistiche nelle analisi multivariate per i possibili fattori di confondimento: un propensity score matching (PSM) e un IPTW (inverse-probability of treatment waighting).
Sono stati identificati 185 pazienti resecati per GIST con mutazione dell'esone 9; di essi 131 hanno ricevuto la dose standard e 54 la dose raddoppiata a 800 mg/die.
Come possibile in uno studio non randomizzato, vi era sbilanciamento tra i gruppi e in particolare i pazienti che erano stati candidati alla dose più elevata avevano una malattia più voluminosa (p<0.001) e con una maggiore prevalenza di alto rischio secondo la classificazione di Miettinen (83% vs 68&, p=0.05).
Le analisi suggeriscono che l'avviare la terapia adiuvante a una dose di 800 mg non sia di vantaggio clinico: HR per RFS 1.24 con 95%CI 0-79-1.94, HR per IFFS 1.35 con 95%CI 0.79-2.28, simile OS per le due differenti dosi di terapia (221 mesi se 400 mg/die; 248 mesi se 800 mg/die). Non vi erano differenze nelle analisi corrette con PSM o IPTW.
Il messaggio dello studio, sebbene retrospettivo e non randomizzato, lascia pochi dubbi: al momento la terapia adiuvante standard deve rimanere al dosaggio di 400 mg/die indipendentemente dal genotipo, non essendo stato evidenziato alcun vantaggio con una dose aumentata per i pazienti con GIST exon-9 mutati.
Gli autori correttamente riconoscono alcuni limiti insiti nella natura dello studio: la tendenza del clinico a prescrivere un dosaggio maggiore in pazienti "percepiti" come a più alto rischio di ricaduta e l'esclusione dei pazienti trattati con imatinib preoperatorio per sfruttare lo shrinkage prima della chirurgia.
Sebbene gli approfondimenti molecolari che confermano una maggiore sensibilità della mutazione su esone 9 a dosi più alte del farmaco non siano completati, fino a una dimostrazione prospettica nella clinica, la dose in setting adiuvante rimane a 400 mg/die. Il dato che al 30% dei pazienti seguiti in centri con alta esperienza sia tuttavia indicata una dose iniziale a 800 mg/die testimonia quanto sarebbe necessario condurre uno studio definitivo ad hoc.
