- Sei qui:
-
Home
-
Patologia gastrointestinale
- Giugno 2018: Europa al caldo, Oriente al FRESCO
Giugno 2018: Europa al caldo, Oriente al FRESCO
Pubblicato su JAMA lo studio cinese FRESCO che ha testato il fruquintinib - un nuovo inibitore dell'angiogenesi - in pazienti pretrattati per carcinoma del colon avanzato. L'estate si preannuncia rovente.
Li J, et al. Effect of Fruquintinib vs Placebo on Overall Survival in Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer. The FRESCO Randomized Clinical Trial. JAMA 2018;319(24):2486-2496. 26 June 2018, epub ahead of print.
Sebbene il "funnel effect" non sia trascurabile, una proporzione sempre maggiore di pazienti con adenocarcinoma del colon avanzato rimane in buone condizioni generali al momento della progressione dalla seconda/terza linea. Infatti, la ricerca di una terapia efficace nel paziente pretrattato rimane oggi un ambito di grande investimento e interesse scientifico.
Nel panorama internazionale abbiamo già due farmaci "global" dimostrati efficaci con alta evidenza: il primo in ordine di apparizione è stato regorafenib, inibitore multitarget la cui efficacia è sostenuta da due trial di fase 3 randomizzata (CORRECT e CONCUR); il secondo è trifluridina/tipiracil (già TAS-102) una nuova fluoropirimidina favorevolmente testata vs BSC nel trial RECOURSE e nei pazienti Asiatici con lo studio TERRA. I due farmaci si differenziano per il diverso profilo di tossicità e tollerabilità. Inoltre, l'inarrestabile onda della "precision oncology" sta via via sottraendo piccole quote di pazienti a terapie che non hanno fattori predittivi di attività nella pratica clinica, per destinarli a trattamenti molto specifici: inibitori di HER2 nei pazienti con neoplasia HER2 positiva (HERACLES. Sartore-Bianchi A, et al. Lancet Oncol 2015), rechallenge con EGFR inibitori nei pazienti che rimangono all wild-type alla verifica con biopsia liquida in terza linea (CRICKET. Cremolini C, et al. In submission), temozolomide in pazienti con MGMT amplificato (Pietrantonio F, et al. Ann Oncol 2018), immunoterapici nei pazienti con instabilità microsatellitare.
In questo scenario vanno interpretati i risultati dello studio FRESCO, un trial di fase 3 randomizzato condotto interamente in 26 ospedali cinesi, che ha arruolato pazienti con adenocarcinoma del colon in stadio IV pretrattati con almeno 2 linee di terapia. I pazienti inclusi sono stati randomizzati 2:1 a ricevere fruquintinib potente inibitore orale di VEGFR 1, 2 e 3 somministrato alla dose di 5 mg/die per 21 gg di fila e 7 di pausa) o placebo.
Nel disegno statistico, lo studio mirava a un HR di 0.70 (endpoint primario overall survival), corrispondente ad un aumento della OS mediana di circa 3 mesi, passando da 6.3 a 9 mesi. I fattori di stratificazione erano l'aver ricevuto antiangiogenici in linee precedenti e la mutazione di KRAS. Tra i criteri di esclusione vi era l'aver ricevuto in linee precedenti un inibitore di VEGFR2.
In circa 18 mesi sono stati screenati 519 pazienti e arruolati 416 nello studio (278 nel braccio sperimentale e 138 nel braccio di matching placebo, in entrambi i bracci era prevista anche BSC). Età mediana era circa 55 anni (18-75 anni).
La sopravvivenza mediana, endpoint primario dello studio, è stata di tre mesi più lunga nel braccio sperimentale: 9.3 mesi [8.2-10.5] vs 6.6 mesi [5.9-8.1], HR 0.65, 95%CI 0.51-0.83, p<0.001, in esatta concordanza con l'ipotesi degli sprimentatori.
In accordo al dato di OS, nel braccio con trattamento attivo anche la PFS mediana risultava aumentata in modo significativo di quasi 2 mesi, con un HR di 0.26.
Le tossicità di grado 3 o 4 erano maggiormente frequenti nel braccio sperimentale, ma non sostanzialmente diversi dall'atteso. I tassi di ospedalizazzione descritti erano il 14% nel braccio di controllo vs 5.1% in quello di controllo.
Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario e risulta chiaramente positivo, mantenendo pienamente il "patto statistico" presentato nel disegno del protocollo: i pazienti con adenocarcinoma del colon avanzato pretrattati beneficiano del trattamento con fruquintinib in terza linea e la sopravvivenza mediana rislta prolungata di tre mesi.
Tuttavia, alcune osservazioni riguardo al lavoro sono opportune:
1) il trial è stato interamente condotto in una popolazione cinese e i risultati non sono quindi applicabli su scala internazionale
2) i pazienti erano complessivamente poco pretrattati: solo il 30% avevano ricevuto un antiangiogenico in prima o seconda linea e meno del 15% una terapia con EGFR inibitore, sebbene i pazienti KRAS wild-type fossero circa il 55%. Questo scenario non è certamente quello europeo. Inoltre, non abbiamo dati disponibili nella popolazione selezionata per biologia molecolare estesa.
3) sebbene la cross-trial comparison abbia un valore limitato, i dati di efficacia possono essere confrontati con quelli dei trial randomizzati che hanno testato regorafenib o trifluridina-tipiracil nella popolazione asiatica.
4) non è chiaro se le aziende vorranno proseguire anche in area occidentale lo sviluppo delle nuove molecole con effetto antiangiogenico con origine prettamente orientale (apatinib, fruquintinib)
