Patologia gastrointestinale
Giovedì, 24 Agosto 2023

GLOW: confermata l'efficacia di zolbetuximab anche assieme a CAPOX

A cura di Giuseppe Aprile

Lo SPOTLIGHT (Lancet 2023) ha definito la combinazione di chemioterapia e claudina 18.2 inibitore come nuovo gold standard di trattamento per pazienti con neoplasia gastrica HER2-/claudina18.2+. Ora, lo studio GLOW conferma i dati.

Shah MA, et al. Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial. Nat Med 2023 Aug;29(8):2133-2141. doi: 10.1038/s41591-023-02465-7

Mentre è in corso di cambiamento la strategia di prima linea per paziente con adenocarcinoma della giunzione gastroesogfagea o dello stoimaco localmente avanzato/metastatico, i dati sull'efficacia dell'inibizione di Claudina 18.2 si rinforzano.

Noti i dati del trial randomizzato in doppio cieco SPOTLIGHT (Shitara H, et al. Lancet 2023) che dimostrano nel 560 pazienti randomizzati un vantaggio di circa due mesi in mPFS di 10.61 vs 8.68 mesi (HR 0.75, p<0.0001) ed in mOS (18.23 vs 15.54 mesi, HR 0.75, p<0.001), ora sono presentati quelli del trial GLOW che ha arruolato l'85% dei pazienti con neopalsia gastrica avanzata.

Si tratta di uno studio parallelo, nel quale circa 500 soggetti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere chemioterapia secondo lo schema CAPOX con o senza zolbetuximab; importante criterio per l'inclusione nello studio era la negativoità di HER2 e l'elevata espressione del target (cutoff per definire CLDN18.2 positivo era ≥75% di positività delle cellule tumorali con colorazione di mebrana moderate-to-strong CLDN18 alla revisione centralizzata (anticorpo utilizzato: Ventana CLD18 43-14A).

Anche nello studio GLOW si conferma per il braccio sperimentale il vantaggio in termini di outcome di sopravvivenza (PFS nella popolazione ITT erna endpoint primario) pur senza impatto significativo nell'aumentare il tasso di risposta radiologica.

In particolare:

1) vantaggio di 1,5 mesi in mPFS (8.2 versus 6.8 mesi; HR 0.687; 95%CI 0.544–0.866; P = 0.0007)

2) vantaggio di 2,3 mesi in mOS (14.4 vs 12.1 mesi; HR = 0.771; 95%
CI 0.615–0.965; P = 0.0118)

3) simile tasso di risposta (42.5% vs 40%) e silile durata della risposta nei due bracci di trattamento (6.14 vs 6.08 mesi)

4) non novità in termini di tossicità: maggior tasso di effetti collaterali gastrointestinali nei prinmi due cicli di chemioterapia e zzolbetuximab, la tossicità si attenua nel tempo.

 

I dati del GLOW si affiancano a quelli dello SPOTLIGHT e ne rinforzano il messaggio; gli studi sono entrambi positivi e stabiliscono un nuovo standard di riferimento terapeutico per pazienti con adenocarcinoma gastrico e giunzionale HER2 negativi e claudina 18.2 positivi (in entrambi gli studi circa il 40% dei soggetti screenati. 

Una delle possibili spiegazioni per le differenze di OS in termini quantitativi (18.2 mesi di OS mediana nello SPOTLIGHT con FOLFOX e zolbetuximab vs 14.4 mesi di OS mediana nel GLOW cobn CAPOX e zolbetuximab) può essere spiegata guardando alle differenze nella popolazione inclusa nei due trial e al numero di soggetti trattati con linee successive con e senza immunoterapia.

Si conferma in ogni caso l'assenza di potere prognostico dell'espressione di Claudina 18.2.

Riguardo a quale sia il trattamento di scelta nei pazienti con neoplasia claudina 18.2 positiva e PD-L1 CPS score superiore a 5 (ricordiamo che nei soggetti arruolati nei due studi i tumori PD-L1 CPS score >5 erano del 22% nel GLOW e del 13% dello SPOTLIGHT) abbiamo recentemente disponibili i dati dello studio ILUSTRO che valuta la combinazione di chemioterapia con zolbetuximab e/o immunoterapia (Klempner SJ, et al. ILUSTRO: Phase 2 Multicohort Trial of Zolbetuximab in Patients with Advanced or Metastatic Claudin 18.2-Positive Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma. Clin Cancer Res 2023 Jul 25). Inoltre, le prime esperienze con anticorpi bispecifici e CAR-T suggeriscono il target claudina 18.2 possa essere ampiamente sfruttato in questa patologia gastrointetsinale.