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Patologia gastrointestinale
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HCC e immunoterapia preoperatoria: la risposta patologica predice l'outcome?
Stabilito il ruolo dell'immunoterapia nel carcinoma epatocellulare avanzato, il valore del response rate nell'aumentare il tasso di resecabilità e il potenziale ruolo del trattamento preoperatorio, non è noto se la risposta patologica sia un predittore di outcome. Lo studio global neoHCC tenta di dare una risposta a questo quesito.
D'Alessio A, et al. Pathological response following neoadjuvant immune checkpoint inhibitors in patients with hepatocellular carcinoma: a cross-trial, patient-level analysis. Lancet Oncol. 2024 Oct 11:S1470-2045(24)00457-1
Per molte patologie oncologiche è nota la relazione tra la risposta (radiologica e/o patologica) ad un determinato trattamento e il vantaggio per il paziente in termini di outcome; lo studio neoHCC studia la correlazione tra la risposta radiologica e/o patologica data dal trattamento preoperatorio con immunoterapia nel determinare un vantaggio per il paziente con carcinoma epatocellulare in termini di relapse-free survival dopo la resezione potenzialmente radicale.
Stabilito con trial randomizzati il vantaggio in efficacia dell'utilizzo di immunoterapia (o combinazioni) nella malattia avanzata e noto che l'alto tasso di risposta del trattamento può portare a ridiscutere il ruolo della chirurgia epatica, l'utilizzo dell'immunoterapia prima della resezione è stato oggetto di studi di vari piccoli trial che avevano come endpoint primario la safety o la feasibility. In questo contesto il consorzio neoHCC ha raccolto patient-level data da 5studi prospettici di fase I/II condotti in centri di riferimento in USA, uk e Taiwan per valutare se la risposta determinata dall'immunoterapia preoperatoria determini vantaggio in RFS, mirando anche a stabilire una soglia di regressione tumorale patologica con ottimale correlazione all'endpoint clinico.
I pazienti avevano diagnosi istologica di HCC, malattia misurabile secondo criteri RECIST senza malattia extraepatica, ECOG PS 0-1 ed avevano ricevuto almeno 1 ciclo di trattamento con immunoterapia (in single-agent o in combinazione) prima della resezione. La risposta patologica era definita come maggiore se vi era almeno il 70% di regressione tumorale ovvero completa se nello specimen chirurgico non vi erano cellule neoplastiche vitali (regressione tumorale del 100%).
Nella analisi pubblicata sono stati inclusi 111 pazienti per 104 dei quali erano disponibili i dati patologici.
Il trattamento con immunoterapia - con durata mediana preoperatoria di sei settimane (IQR 0·7–2·9) - era corrispondente a anti-PD-1 in monoterapia nel 32% dei casi o in cominazione a anti-CTLA4 nel 50% dei casi. Nei restanti pazienti inclusi il trattamento immunoterapico era stato associato ad un antiangiogenico o ad un TKI.
La maggior parte dei pazienti avevano una patologia cronica del fegato virus-correlata (66%) e un BCLC stage A (55%) senza trombosi portale (80%).
Analizzando lo specimen postoperatorio si è riscontrata una risposta patologica maggiore: nel 32% dei pazienti e una risposta patologica completa nel 18% dei casi, sebbene 10 casi di risposta patologica maggiore non fossero predetti dalla risposta all'imaging preoperatorio.
La risposta radiologica era associata con la risposta patologica maggiore: il 74% dei pazienti con risposta radiologica aveva una risposta maggiore patologica vs il 14% di quelli senza risposta radiologica (p<0·0001).
Dopo un follow-up mediano di 27 mesi (95%CI 22·3–32·1), la RFS mediana per l'intera coorte di pazienti era di 43.6 mesi.
La relapse-free survival era significativamente più lunga nei pazienti che avevano ottenuto una risposta patologica maggiore rispetto a chi non l'aveva ottenuta (NR vs 28.3 mesi; HR 0.26 [95%CI 0.10-0.66]; p=0·0024); un analogo dato si registrava nei pazienti che avevano ottenuto una risposta patologica completa dopo l'esposizione a immunoterapia preoperatoria (NR vs 32.8 mesi; HR 0·19, p=0·010).
La soglia ottimale di regressione tumorale per predire il vantaggio in RFS era del 90%.
Lo studio internazionale, sebbene con una casistica limitata, eterogenea e retrospettiva, suggerisce la validità della correlazione tra risposta patologica e vantaggio in RFS.
Tale correlazione infatti cresceva in modo proporzionale: con un HR per il vantaggio in RFS pari a 0.56 se il tasso di regressione era del 25%, pari a 0.26 se la regressione era del 70% e pari a 0.19 se la regressione tumorale era del 100% (risposta patologica completa). La soglia ottimale di regressione tumorale per la predizione della vantaggio in efficacia clinica è stata stabilita nel 90%.
Il dato dovrà essere confermato in studi prospettici prima di poter validare la risposta patologica come endpoint surrogato di efficacia, identificando a maggior rischio di ricaduta i pazienti che non hanno una risposta patologica dopo immunoterapia preoperatoria.
