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Patologia gastrointestinale
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I tumori colorettali BRAF mutati sono eterogenei: dalla biologia alla clinica
"BRAF, Be Cool". Da un acronimo nato per scherzo durante un viaggio di lavoro a uno studio che valida una classificazione prognostica per pazienti con tumore colorettale BRAF mutato V600E. Produzione interamente italiana.
Loupakis F, et al. A validated prognostic classifier for V600EBRAF-mutated metastatic colorectal cancer: the ‘BRAF BeCool’ study. Eur J Cancer 2019;118:121-130.
Sappiamo da vari report scientifici che i tumori colorettali BRAF mutati non sono tutti uguali, né dal punto di vista biologico, né da quello clinico.
In generale, questa alterazione molecolare è più frequente nella sede destra, nei pazienti anziani, di sesso femminile, con istologia mucinosa e con estensione peritoneale di malattia.
Inoltre, questa alterazione molecolare predice - overall - maggiore aggressività della malattia sebbene un quinto dei pazienti con mutazione di BRAF sia viva a due anni; conferisce resistenza, almeno in prima linea, al trattamento con EGFR inibitori; può determinare un maggior rischio di ripresa di malattia dopo resezione di metastasi epatiche. Nel tempo le informazioni sulle caratteristiche dei tumori con questa alterazione genica si sono approfondite. Ora sappiamo che un terzo dei tumori con mutazione di BRAF sono MSI-H, che le mutazioni "rare" su codoni 594 ovvero 596 possono conferire una prognosi addirittura favorevole, che abbiamo differenze nella caratterizzazione anatomopatologica, molecolare e nella infiammazione delle tre classi di BRCA mutazione.
Obiettivo di questo lavoro - di completa produzione italiana - è stabilire quali possano essere le ricadute dirette nella pratica clinica della nota eterogeneità dei tumori BRAF mutati.
I dati sono stati raccolti da casistiche provenienti da 22 centri distribuiti sul territorio nazionale, con quasi 400 pazienti inclusi nella coorte esploratoria per la costruzione del modello progostico provenienti dai primi 14 centri. Il modello è stato validato sia internamente - splittando i pazienti in una coorte training [67%] e in una di test [33%] e poi ripetendo dieci volte il procedimento - che con una coorte esterna, costituita da ulteriori 252 pazienti. Endpoint primario dello studio era determinare la presenza di fattori prognostici indipendenti per sopravvivenza overall, per poi costruire un modello "completo" che contenesse tutte le variabili prognostiche identificate e quindi uno "semplificato" che, omettendo i dati laboratoristici, conservasse solo le variabili cliniche e avesse simile robustezza.
Dei 395 pazienti con neoplasia colorettale BRAF mutata V600E inclusi nel set esploratorio, nel 90% dei casi hanno ricevuto un trattamenti di prima linea e poco meno della metà hanno partecipato a un trial clinico durante il loro iter terapeutico. Due terzi dei pazienti avevano meno di 70 anni e avevano PS 0, la distribuzione maschi/femmine era 50/50.
Dopo un follow-up mediano di poco inferiore ai tre anni, 260 pazienti erano deceduti con una sopravvivenza mediana di quasi 20 mesi.
Note le variabili prognostiche per la popolazione, sono stati costruiti due differenti modelli di score prognostico: il primo completo, comprendente tutte le variabili identificate [ad esempio il PS, Ca 19.9, LDH, rapporto neutrofili/linfociti, grading, sede delle metastasi] e il secondo semplificato, comprendente le variabili clinicopatologiche ed escludendo quelle laboratoristiche. Entrambi i modelli prevedevano un rounding del punteggio in base alla normalizzazione dell'HR nelle analisi multivariate.
Considerando il modello prognostico completo, i pazienti avevano una differente prognosi a seconda dello score globale attribuito:
- se punteggio basso [0-4] sopravvivenza mediana di quasi 30 mesi;
- se punteggio intermedio [5-8] sopravvivenza mediana di 15.5 mesi con HR intermedio vs basso rischio 2.16, 95%CI 1.44-3.22, p <0.001
- se punteggio elevato [9-16] la sopravvivenza mediana era di 6.6 mesi con HR per rischio elevato vs basso 4.72, 95%CI 2.72-8.20, p <0.001.
Risultati simili sono stati dimostrati con il modello prognostico semplificato e i risultati sono stati validati con la coorte esterna.
Da simpatico slogan per una divertente maglietta che potrebbe indosare un oncologo gastrointestinale si è passati alla serietà di una corposo lavoro scientifico collettivo: lo studio "BRAF BeCool" merita un plauso per la qualità delle analisi e l'impegno della ricerca clinica in Italia.
Ma quale è la applicazione pratica di questi modelli prognostici?
Sia il modello completo che quello semplificato sono basati su informazioni semplici da reperire, in particolare il secondo che non prevede l'inserimento di parametri laboratoristici. Possono aiutare il clinio a selezionare pazienti con neoplasia BRAF mutata a differente prognosi e quindi essere di ausilio nella scelta della strategia terapeutica complessiva, che potrebbe includere non solo terapie mediche standard o nuove terapie target, ma anche trattamenti chirurgici o locoregionali. Per rendere ancora più semplice la questione gli autori hanno previsto una app per il calcolo dello score.
Inoltre, lo studio ha una valenza metodologica, offrendo un possibile strumento per la stratificazione di pazienti con neoplasia BRAF mutata all'interno di future sperimentazioni cliniche, e una possibile implicazione per futuri studi di ricerca traslazionale.
I possibili limiti dello studio - retrospettivo nel disegno e che porta con se i bias di ogni modello prognostico - includono il fatto che solo un terzo dei pazienti siano stati testati per MSI, che analisi dettagliate sulla intensità del trattamento ricevuto siano difficili per esiguità dei sottogruppi e che l'impatto prognostico in OS sia verificabile solo nella prima linea di trattamento.
