- Sei qui:
-
Home
-
Patologia gastrointestinale
- Il BRAF mutato che non ti aspetti...
Il BRAF mutato che non ti aspetti...
Da un corposo database nordamericano con quasi 10.000 casi di malattia colorettale avanzata, ne spuntano 208 con mutazione BRAF non-V600E (2% circa). E hanno una prognosi sorprendentemente favorevole.
Jones JC, e al. Non-V600 BRAF Mutations Define a Clinically Distinct Molecular Subtype of Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol 2017, epub May 9
Si è scritto molto sulla mutazione di BRAF nel carcinoma colorettale avanzato. Certamente sono ben definite alcune specifiche clinico-patologiche (età di insorgenza, tipologia di diffusione, rapporto con l'instabilità microsatellitare); è chiaro il suo impatto prognostico negativo dettato da una inconsueta aggressività; è evidente come questa mutazione possa conferire resistenza al trattamento antitumorale in senso lato (sia alla chemoterapia che alla terapia con EGFR-inibitori) e che l'insieme dei pazienti con mutazione di BRAF V600E sia in verità eterogeneo. Si discute anche sulla migliore opzione terapeutica per pazienti con malattia BRAF mutata, con posizioni che oscillano tra la terapia "classica" ad alta intensità (aka FOLFOXIRI e bevacizumab) e la terapia target con doppia/tripla inibizione.
Tutto questa conoscenza deriva dallo studio di mutazioni di BRAF sul codone 600, dove la sostituzione di una valina con acido glutammico (V600E) nel dominio chinasico di BRAF rende costitutiva la fosforilazione downstream di MEK. Ma varie pubblicazioni (tra le quali un importante lavoro italiano a primo nome Chiara Cremolini) hanno suggerito le mutazioni di BRAF su altri codoni possano configurare un quadro completamente differente.
Lo studio recentemente pubblicato sul Journal of Clincal Oncology raccoglie una casistica di 208 pazienti con malattia colorettale BRAF mutata non V600E individuata con NGS partendo da una coorte di 9.643 casi inseriti in tre differenti database (Mayo Clinic, MD Anderson Cancer Center, Foundation Medicine) provenienti da centri ad alto volume. Circa la metà di questi pazienti, dei quali si conoscevano i dati di follow-up, sono stati utilizati per una comparazione con i casi BRAF wild type o BRAF mutati V600E.
Le non V600E corrispondono al 20% circa delle mutazioni di BRAF e hanno un'incidenza complessiva di circa il 2%.
Le caratteristiche cliniche di questi pazienti, comparati a quelle di pazienti con CRC avanzato BRAF mutato V600E, erano le seguenti:
- età più giovane (58 anni vs 68 anni)
- minor frequenza di sesso femminile (46% vs 65%)
- minor incidenza di istologia poco differenziata (13% vs 64%)
- meno spesso localizzati al colon destro (36% vs 81%)
- maggior frequenza di simultanea mutazione di RAS (26% vs 2%) e minor rate di instabilità microsatellitare (6% vs 30%)
- prognosi decisamente più favorevole. Su questo particolare punto si deve ricordare che la OS mediana era di 11.4 mesi per CRC con mutazione BRAF V600E, 43 mesi per i BRAF wild-type, 61 mesi per i BRAF mutati non V600E (p<0.001) e che il dato teneva in analisi multivariata (HR 0.18, p<0.001)
Le mutazioni di BRAF non-V600E costituiscono una nuovo sottogruppo molecolare. E mentre rimane incerto se questa particolare mutazione sia permissiva o meno dell'utilizzo di EGFR inibitori, è ora chiaro che pazienti con carcinoma colorettale avanzato con queste mutazioni (le più frequenti sono sui codoni 594, 469, 466, 601 e 581) abbiano una prognosi molto più favorevole.
Va tuttavia sottolineato che il lavoro sia retrospettivo e che solo una limitata quota dei casi inclusi nel corposo dataset molecolare corrisponda a pazienti con follow-up a lungo termine.
Un'ampia collaborazione tra centri italiani, scherzosamente chiamata "BRAF-BeCool", ha raccolto una casistica altrettanto ampia per confermare le caratteristiche cliniche e molecolari di pazienti con malattia BRAF mutata.
