Il Taxano dagli occhi di ghiaccio

SPARC (Secreted Protein Acidic and Rich in Cysteine), nota anche come osteonectina o BM-40, è una proteina espressa nei fibroblasti e sulle cellule epiteliali dello stroma desmoplastico che circonda il tumore pancreatico. Analisi retrospettive non solo suggerivano l’espressione di SPARC stromale avesse un ruolo prognostico sfavorevole (Infante JR, et al. J Clin Oncol 2007), ma anche conferisse un minor beneficio dal trattamento adiuvante con gemcitabina in pazienti già sottoposti a chirurgia radicale (studio Conko 001; Sinn M, et al. Ann Oncol 2014).

Di ancor maggiore interesse è lo studio di SPARC nell’epoca della nanotecnologia, quando abbiamo a disposizione un carrier naturale (albumina) che trasforma un farmaco insolubile in una forma iniettabile in nanoparticelle con alto rilascio di principio attivo.

Poiché l’espressione di SPARC nel microambiente favorisce il legame con l’albumina e permette di concentrare nello stroma una maggiore quantità di nab-Paclitaxel, la logica risultante sarebbe una più marcata azione del taxano, con l’effetto di stromal collapse e un conseguente aumento dell’azione antiblastica della gemcitabina. Naturale quindi ipotizzare che una più elevata concentrazione di SPARC avrebbe potuto amplificare l’attività terapeutica della combinazione di chemioterapici.

A supporto della teoria, uno studio di fase I/II (Von Hoff D, et al. J Clin Oncol 2011) suggeriva un vantaggio in sopravvivenza in pazienti con elevata espressione di SPARC stromale quando esposti a gemcitabina e nab-Paclitaxel.

Con queste premesse, gli autori si proponevano di verificare il valore prognostico e predittivo dell’espressione di SPARC, cercando una conferma della correlazione tra l’espressione della proteina e l’outcome clinico di pazienti trattati per neoplasia pancreatica avanzata. Questa correlazione, oltre a dimostrare il sillogismo biologico (più SPARC, più taxano, più efficacia), lo avrebbe reso un utile razionale alla scelta del trattamento.

L’analisi è stata condotta sullo stroma di lesione primitiva o metastasi, sulle cellule epiteliali e nel plasma di circa un terzo degli oltre 800 pazienti arruolati nello studio MPACT.

L’espressione della proteina è stata valutata con analisi immunoistochimica (IHC) in modo indipendente da tre differenti patologi utilizzando l’anticorpo monoclonale ON1-1, giudicato il più attendibile tra quelli disponibili. Lo score di SPARC sui fibroblasti era considerato elevato se presente IHC 3+ in almeno il 50% delle cellule a un ingrandimento di 20-40x; lo score di SPARC nelle cellule epiteliali, invece, era valutato come il prodotto tra intensità di colorazione IHC e la percentuale di cellule positive (H-score elevato se >100).