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Immunoterapia e carcinoma gastrico: un passo indietro che fa riflettere
Pembrolizumab non migliora la sopravvivenza di pazienti pretrattati per adenocarcinoma gastrico, secondo il report di Lancet. Problema di strategia, di farmaco o di selezione?
Shitara K, et al. Pembrolizumab versus paclitaxel for previously treated, advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (KEYNOTE-061): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial. Lancet 2018 Jun 4
In altre occasioni abbiamo affrontato il tema dei risultati dell’immunoterapia per pazienti con carcinoma gastrointestinale, ora ci addentiamo con maggiore dettaglio in quelli con adenocarcinoma dello stomaco.
Anche nella patologia gastrica il panorama sembra interessante: ipotesi biologica validata dalla preclinica, studi di fase I con dati interessanti e iniziale aumento di sopravvivenza in pazienti pretrattati. In particolare, lo studio Attraction-2 (Kang, et al. Lancet 2017) dimostrava quanto noto per altri tumori: la sopravvivenza mediana incrementa (di poco), ma vi è una quota di pazienti – testimoniato dalla coda delle curve - che beneficia molto dalla terapia.
Nel trial di fase 2 che ha portato alla registrazione FDA per pembrolizumab in linea successiva alla seconda (KEYNOTE-059), se il CPS era 1 o maggiore il tasso di risposta del 15.5% riportato in pazienti molto pretratttati aumentava al 23% in quelli che lo ricevevano in terza linea, suggerendo un potenziale aumento di effetto per il farmaco utilizzato in anticipo.
Lo studio recentemente pubblicato si inserisce in questo contesto, articolato e competitivo. Disegnato come un fase III randomizzato e condotto worldwide in 30 paesi (quindi includendo sia pazienti caucasici che asiatici), il trial si proponeva di comparare l’efficacia del PD-L1 inibitore alla dose di 200 mg ogni settimane vs paclitaxel in pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea in progressione a una prima linea standard con platino e fluoro.
Endpoint primari dello studio erano la sopravivenza overall e la PFS in pazienti con CPS di 1 o maggiore; la safety era invece valutata in tutti i pazienti inclusi.
Nel corso di un solo anno (giugno 2015 - luglio 2016) sono stati arruolati quasi 600 pazienti, a testimoniare come vi fosse grande speranza nell’immunoterapia e come la terapia di linea successiva rimanesse globalmente un unmet need. Dei 395 pazienti con PD-L1 CPS di 1 o superiore, 196 sono stati randomizzati a pembrolizumab e 199 a paclitaxel. I dati sono stati riportati dopo un follow-up mediano di circa 2 anni.
Nella popolazione selezionata per la valutazione dell’endpoint primario non si sono registrate significative differenze in sopravvivenza.
La sopravvivenza mediana è stata di 9.1 mesi nel braccio sperimentale e 8.3 mesi in quello standard (HR 0.82, 95%CI 0.66-1.03, one-sided p=0.04).
La PFS, invece era numericamente più estesa nel braccio standard: 4.1 mesi vs 1.5 mesi (HR 1.27, 95%CI 1.03-1.57).
Non si registravano dati inattesi in tossicità: gli eventi avversi di grado almeno severo (grado 3-5 secondo CTC) erano 14% nei pazienti trattati con il PD-L1 inibitor vs 35% in quelli trattati con chemioterapia.
Rimane il dubbio: abbiamo di fronte uno studio negativo o uno studio a favore dell'immunoterapia nel carcinoma gastrico?
Nella popolazione overall (all comers non selezionati) l’uso di pembrolizumab non ha migliorato in modo consistente la sopravvivenza mediana rispetto al taxolo, sebbene la tollerabilità del trattamento sia migliore. Tuttavia il trattamento si dimostra attivo nel 10-15% dei pazienti, che solo in parte sono rappresentati da tumori MSI-H (5% del totale). Nonostante le mediane di sopravvivenza siano molto simili, le code delle curve dimostrano esista una quota non trascurabile di pazienti (10% circa) che beneficia a lungo termine e in maniera significativamente migliore della chemioterapia, e l'identificazione di tali pazienti soprattutto nell'ambito dei tumori MSS consentirebbe di migliorare il profilo costo-beneficio dell'immunoterapia.
In questo momento storico lo sviluppo di biomarker e gli studi biomarkers-driven sono essenziali: sebbene possano restringere il target di mercato, favorirebbero la sostenibilità su larga scala, ottimizzando l’efficacia del trattamento. Gli spunti per la discussione verranno anche dai dati delle molte altre molecole in corso di studio in questo setting.
