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Patologia gastrointestinale
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Immunoterapia nei tumori del colon: chi sono i candidati?
Uno studio anatomo-molecolare coreano descrive il rapporto tra instabilità dei microsatelliti (MSI-H) ed espressione di PD-L1 nelle cellule neoplastiche e in quelle immunitarie peritumorali. In attesa di evidenze prospettiche, abbiamo un modo per identificare i migliori responders all'immunoterapia?
Kim JH, et al. Characterisation of PD-L1-positive subsets of microsatellite-unstable colorectal cancers. Br J Cancer 2016; epub July 12.
Una delle sfide più intriganti nell' epoca del prorompente ingresso dell'immunoterapia nell'armamentario terapeutico degli oncologi è la selezione del candidato al trattamento.
Nel carcinoma colorettale, lo studio di Le che ha testato il pembrolizumab (N Engl J Med 2015) e i dati recentemente presentati riguardo la combinazione di nivolumab e ipilimumab in pazienti MSI-H o MSS (Overman, et al. ASCO 2016) hanno confermato che i candidati alla terapia con anti PD-1 o anti-PD-L1 sono i pazienti con neoplasia MSI-H. Tuttavia, anche tra questi, il beneficio del trattamento è limitato a circa un terzo dei pazienti, con una disomogeneità nella durata.
Lo studio coreano mira a verificare quale sia il rapporto tra lo stato microsatellitare e l'espressione immunoistochimica delle molecole target per l'immunoterapia su una casistica di 208 casi.
Dopo l'estrazione del DNA normale e neoplastico da blocchetti paraffinati, lo stato di instabilità microsatelitare è stato verificato sia con PCR valutando i 5 markers consigliati da NCI (BAT-25, BAT-26, D5S346, D17S250, D2S123) che confermato con immunoistochimica per le proteine coinvolte nel riparo del DNA (MLH1, MSH2 e 6, PSM2). L'espressione di PD-L1 è stata valutata in immunoistochimica (soglia del 5%, con espressione moderata 2+ o forte 3+) separatamente in cellule neoplastiche e in cellule immunitarie peritumorali. Con tecniche di analisi del DNA è stato valutato il fenotipo metilatore (CIMP) e le mutazioni di KRAS e BRAF.
In tumori del colon MSI-H l'espressione immunoistochimica di PD-L1 è stata confermata nel 12.5% dei casi su cellule neoplastiche (26/208) e nel 29.8% delle cellule immunitarie (62/208).
I tumori MSI-H dimostrati essere PD-L1 positivi avevano delle caratteristiche particolari e erano più frequentemente presenti in donne con età più avanzata, con neoplasia poco differenziata non mucinosa, con crescita infiltrativa e tumor budding, fenotipo metilatore (CIMP-high), metilazione del promotore MHL1 e mutazione di BRAF V6000E.
Lo studio concordanza dell'analisi nei 4 casi (comunque pochissimi) in cui era disponibile sia il campione della neoplasia primitiva che la metastasi epatica resecata.
Lo studio coreano pone le basi per una più precisa caratterizzazione dei tumori del colon MSI-H che esprimono PD-L1.
Nel complesso, i tumori PD-L1 + (sulle cellule tumorali) sono caratterizzati da scarsa differenziazione e presenza di CIMP-H, i tumori PD-L1 + (su cellule immunitarie) hanno infiltrato immunitario intra e peritumorale. Possibile anche le alterazioni epigenetiche dei geni target giochino un importante ruolo nella successiva rispsota immunitaria.
Nonostante l'impegno, l'impressione è che per avere il dettaglio di chi abbia maggiori chance di rispondere agli immunoterapici serva ancora parecchio lavoro...
