Patologia gastrointestinale
Giovedì, 17 Agosto 2023

Immunoterapia per carcinoma colorettale MSI-H: possiamo migliorare la selezione?

A cura di Giuseppe Aprile

L'unico marcatore biologico di efficacia per l'immunoterapia nei tumori colorettali è l'instabilità dei microsatelliti. Tuttavia il 25% dei pazienti con neoplasia MSI-H beneficia poco della terapia. Possiamo migliorare la selezione? Uno studio traslazionale italo-francese propone una risposta.

Gallois C, et al. Transcriptomic Signatures of MSI-high Metastatic Colorectal Cancer Predict Efficacy of Immune Checkpoint Inhibitors. Clin Cancer Res 2023 Jul 13:CCR-22-3964

Una serie di evidenze precliniche, di trial clinici e di esperienze nel real world hanno chiarito che ad oggi l'unico marcatore predittore di efficacia per l'immunoterapia nei pazienti con adenocarcinoma del colon avanzato è lo studio dell'instabilità microsatellitare, documentata in circa il 5% dei casi. Per questi pazienti, infatti, il beneficio dell'immunoterapia (sia in single-agent che in combinazione) è significativamente migliore della tradizionale chemioterapia e i risultati del trial Keynote 177 hanno reso evidente come l'immunoterapia sia per questi soggetti il nuovo standard di trattamento upfront.

Tuttavia è anche noto che non per tutti i tumori MSI-H il beneficio è lo stesso: in circa il 25% dei pazienti con neoplasia MSI beneficiano molto limitatamente dell'immunoterapia, riportando una progressione (non iperprogressione) di malattia alla prima rivalutazione, classificata come resistenza primaria.

Con l'intento di migliorare la selezione dei candidati, alcuni studi clinici e traslazionali hanno tentato, per la verità con poco successo, di definire quali siano i fattori di resistenza primaria all'immunoterapia. Tra questi i report più interessanti hanno focalizzato l'attenzione sul tissue microenvironment (TME) e sulle cellule coincvolte nel processo infiammatorio ed immunitario in esso contenute.

In questo studio retroespettivo sono state analizzate due coorti indipendenti di pazienti con adenocarcinoma colorettale avanzato MSI/dMMR che hanno ricevuto (in qualsiasi linea) un trattamento con immunoterapia single agent o di combinazione; le neoplasie sono state studiate dal punto di vista trascrizionale e in seguito sono state applicate queste signatures per validare una classificazione predittiva. La coorte esploratoria era di 103 pazienti, quella di validazione di 35 soggetti. RNA tumorale è stato estratto da campioni paraffinati dopo macroddisezione e sequenziato con Illumina.

Nella coorte esploratoria (103 pazienti) il 40% aveva uno stadio IV alla diagnosi e, come atteso, il 35% dei tuori era BRAF mutato.

Il 75% dei pazienti avevano ricevuto immunoterapia in prima o seconda linea di terapia. Il trattamento utilizzato era un PD-1 inibitore single agent nel 55% dei casi, una combinazione di PD-L1 inibitore con antiCTLA-4 nel 32% e con antiLAG3 nel 13% dei pazienti.

Le analisi hanno permesso di ottenere tre clusters con un differente transcriptional profile: cluster A (definito stromal HIGH-proliferation LOW), cluster B (stromal HIGH-proliferation MED) e cluster C (stromal LOW-proliferation HIGH), diferenziando quindi tre gruppi di neoplasie MSI con una diversa composizione del TME e differenbte capacità proliferativa.

I pazienti con neoplasia appartenente al cluster A (stromal HIGH-proliferation LOW) hanno riportato uma PFS mediana significativamente ridotta rispetto agli altri due gruppi (p<0.001) con una probabilità di PFS a 2 anni più che dimezzata (PFS rate a 2 anni 32.5% per cluster A vs 78-80% negli altri due clusters). In analisi multivariata è stata confermata una PFS significativamente più lunga per cluster B [HR, 0.19; 95%CI 0.08– 0.45; P < 0.001] e cluster C (HR, 0.25; 95% CI, 0.10–0.59; P <0.0002) rispetto ai dati riportati per il cluster A; si confermava inoltre che la PFS era associata ad un rapporto neutrofili/linfociti superiore a 3 (HR 2.53, 95%CI 1.21-5.31).

 

Sebbene ad oggi lo stato di instabilità microsatellitare rimanga l'unicopredittore di efficacia per immunoterapia in pazienti con adenocarcinoma colorettale avanazato, è evidente tale parametro non sia pienamente soddisfacente.

Lo studio traslazionale propone un modello di studio del TME e delle sue caratteristiche per affinare la selezione del candidato ideale all'immunoterapia, ma per la natura retrospettiva (sebbene validata in una coorte separata) e per il limite di accorpare pazienti non omogenei e trattati in differenti linee rimane di valore speculativo e non immediatamente applicabile alla pratica clinica. Va tuttavia sottolineato l'interesse per l'assesment combinato della composizione dello stroma e dell'infiltrato immunitario peritumorale per cercare di migliorare la selezione dei pazienti maggiormente sensibili al trattamento con immunoterapia e l'ipotesi di potere studiare nuove combinazioni nei casi MSI con pattern di trascrizione classificato come stromal HIGH-proliferation LOW.