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Patologia gastrointestinale
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Incrementalismo sequenziale
Non è il titolo di un vecchio pezzo di Battiato, ma la recente storia del trattamento del carcinoma colorettale in linea avanzata. Alla quale si aggiunge fruquintinib come potenziale quinta linea di terapia. Ma non avevamo detto che le linee erano sparite?
Dasari A, et al. Fruquintinib versus placebo in patients with refractory metastatic colorectal cancer (FRESCO-2): an international, multicentre, randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet 2023 Jun 15:S0140-6736(23)00772-9
Piccoli passi avanti, uno dopo l'altro, portano a marcati avanzamenti.
Questo era il mantra con cui siamo cresciuti nella seconda metà degli anni 90 e nei primi anni 2000, quando l'introduzione dell'oxaliplatino, dell'irinotecan, del bevacizumab e le prime esperienze con gli EGFR inibitori facevano ciascuno conquistare un pò di terreno, ma portando tutti assieme a un significativo aumento (2,5x) della sopravvivenza overall nella malattia metastatica.
Negli ultimi anni la storia si ripropone: mentre il panorama terapeutico offre nella pratica clinica la scelta tra regorafenib e trifluridina tipiracile (indipendentemente dalla biologia molecolare della malattia), da un lato ci si affaccia alla medicina di precisione nell'oncologia gastrointestinale (inibitori dedicati a KRAS mut G12C, rechallange se assenza di mutazione alla biopsia liquida, HER2 inibitori di nuova generazione), dall'altro trial clinici di fase III randomizzati portano nuovamente alla ribalta gli incrementalisti.
Dopo la pubblicazione del SUNLIGHT che ha dimostrato come la combinazione di trifluridina-tipiracile e bevacizumab riduca il rischio di morte del 40% rispetto ad un trattamento standard con sola trifluridina-tipiracile, è ora la volta del trial FRESCO-2 che testa fruquintinib in pazienti pretrattati con FTD–TPI, regorafenib o entrambi.
Lo studio muove su terreno prevalentemente Europeo e Nordamericano per superare i limiti del FRESCO (Li J, et al. JAMA 2018) che randomizzava solo pazienti cinesi e complessivamente poco pretrattati (per motivi regolatori solo il 30% dei pazienti inclusi aveva ricevuto VEGF inibitori, solo il 15% EGFR-I, nessuno era stato trattato con trifluridina tipiracile o regorafenib).
Lo studio FRESCO-2 è disegnato con una random 2:1 per pazienti che potevano ricevere fruquintinib (5 mg/die per os gg 1-21 q28) + BSC ovvero matching placebo + BSC. Fattori di stratificazione consideravano le precedenti terapie con farmaci orali (TAS-102, rego o entrambi), lo stato mutazionale di RAS e la durata della malattia metastatica (> o < 18 mesi).Endpoint primario della sperimentazione clinica era la sopravvivenza overall con analisi finale pianificata dopo 480 eventi.
Nel corso di un biennio (2020-2021) sono stati randomizzati poco meno di 700 pazienti: 461 al trattamento con fruquintinib e 230 a quello con placebo.
Il dato è interessante poichè anche durante un periodo di piena pandemia c'è stato un rapido accrual, testimonianza di quanto siano necessarie le nuove terapie per pazienti pretrattati con CRC.
I pazienti, che avevano ricevuto un numero mediano di 4 terapie, erano stati esposti a TAS-102 nel 52% dei casi, a regorafenib nel 10% e a entrambe le molecole nel 40% circa dei casi. La durata della malattia metastatica era nella maggioranza dei pazienti (93% circa) superiore ai 18 mesi. Come atteso in questa linea di trattamento, la percentuale di pazienti con mutazione di BRAF V600E o con MSI-H erano molto pochi (rispettivamente 3% e 1%).
La median overall survival è stata di 7.4 mesi (95%CI 6·7–8·2) nel braccio con fruquintinib versus 4.8 mesi (95%CI 4·0–5·8) nel gruppo che rivceveva placebo (hazard ratio 0.66, 95%CI 0·55–0·80; p<0.0001).
Il profilo di tolleranza dell'inibitore orale di VEGFR 1, 2 e 3 è stato nel complesso favorevole, con un 13% di aumento delle tossicità di grado >3 rispetto al placebo (soprattutto ipertensione, astenia e HFS).
Lo studio FRESCO-2 raggiunge il suo endpoint primario con un significativo vantaggio in termini di riduzione del rischio di progressione e di morte per pazienti che ricevono fruquintinib anche dopo essere già stati sottoposti ad una terza o una quarta linea di trattamento sistemico (- 34%). Non solo quindi una nuova ed efficace possibilità terapeutica in ennesima linea, ma una ulteriore dimostrazione della validità del concetto che una prolungata inibizione dell'angiogenesi è efficace nel "continuum of care" del paziente con neoplasia colorettale avanzata. Inoltre, questo vantaggio è stato ottenuto con un farmaco orale che richiede una unica somministrato diaria e che vanta un profilo di tolleranza decisamente favorevole.
In termini assoluti, il vantaggio in OS mediana (2.5 mesi) può sembrare risicato, ma è consistente in tutte i sottogruppi analizzati e dobbiamo ricordare che il progresso globale nella sopravvivenza dei pazienti in questo setting è stato spesso determinato dalla somma sequenziale di piccoli vantaggi ottenuti con singole molecole.
Il trial FRESCO-2, che ha incluso molti pazienti caucasici e con un più moderno spettro di terapie precedenti, supera e amplia le conoscenze del precedente studio FRESCO. Sebbene il trial, con accrual condotto durante l'epoca pandemica, mancherà di alcuni dati di correlazione traslazionale, va certamente fatto un plauso agli autori per avere tenacemente portato al completamento della sperimentazione.
