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Patologia gastrointestinale
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Inibizione di DKK1: dalla biologia alla clinica
L'incremento nella secrezione della proteina DKK1 promuove la crescita della cellula neoplastica e inibisce le proprietà di immunità antitumorale nel microambiente tumorale. Uno studio di fase II testa la combinazione di chemioterapia, tislelizumab (anti PD-1) e DKN-01 (un inibitore neutralizzante di DKK1) in pazienti con tumore gastrico avanzato.
Klempner SJ, et al. DKN-01 in Combination With Tislelizumab and Chemotherapy as First-Line Therapy in Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma: DisTinGuish. J Clin Oncol 2024 Oct 21, epub ahead of print.
DKK1 è una proteina secreta in varie patologie oncologiche, membro della famiglia Dickkopf. Tale proteina contribuisce alla proliferazione neoplastica sia inibendo la trasduzione del segnale di Wnt/beta catenina che attivando la cascata di PI3K/AKT/mTOR. Inoltre, DKK-1 induce una immunosoppressione del TME: aumenta l'infiltrato di M2 TAM, riduce l'infiltrato di cellule T CD8+ e di cellule NK, inibisce la funzione antitumorale dei linfociti citotossici e promuove il ruolo immunosoppressivo delle cellule mieloidi (Shi T, Wei J. Targeting DKK1 to Remodel the Tumor Microenvironment and Enhance Immune Checkpoint Blockade Therapy. J Clin Oncol 2024). In ultima analisi, se la secrezione di DKK1 aumenta non solo le cellule tumorali sono stimolate a proliferare ma trovano attorno a loro un micoambiente meno immunosoppressivo in cui la crescita neoplastica è favorita.
E' stato anche documentato che l'elevata produzione di DKK1 sia un fattore prognostico negativo in varie patologie (incluso il tumore gastrico in fase avanzata) e che la sua inibizione possa modificare la sensibilità all'immunoterapia.
DKN-01 è un anticorpo IgG4 in grado di legarsi e inibire DKK1. Lo studio DISTINGUISH è un fase II diviso in tre parti: nella parte A (quella recentemente pubblicata sul J Clin Oncol) l'inibitore DKN-01 era somministrato per via ev alla dose di 300 mg ogni 2 settimane in associazione di prima linea con tislelizumab (200 mg ogni 3 settimane) e CAPOX a pazienti con adenocarcinoma gastrico avanzato HER2 negativo; nella parte B (ongoing) il trattamento di combinazione era lo stesso ma senza chemioterapia; nella parte C (anche essa ongoing) è prevista la parte randomizzata del fase II con chemioterapia + tislelizumab +/- DKN-01 in una simile popolazione di pazienti.
La produzione di DKK1 era valutata con saggio RNAscope CISH, assegnando il valore di H-score elevato (range 0-300) se il valore era >35.
Endpoint della parte A dello studio era la valutazione della safety e tollerabilità; endpoint secondari erano la risposta overall, la PFS e la OS.
Lo studio ha incluso 25 pazienti con età mediana di 61 anni con malattia gastroesofagea avanzata e non precedentemente trattati; nel 70% dei casi la neoplasia era localizzata alla giunzione gastroesofagea, nel 75% dei casi la malattia era MSS/pMMR. 64% dei pazienti avevano CPS score <5 e nel 50% dei casi DKK high (H score >35).
Il tasso di risposta è stato del 70% con un disease control rate del 90%; importante sottolineare che nella coorte di pazienti DKK-1 high il RR è stato del 90% mentre del 63% in quelli con H-score per DKK-1 inferiore a 35.
La PFS mediana è stata di 11.3 mesi; la OS mediana di 19.5 mesi con un survival rate a 12 mesi del 75%.
La safety è stata nel complesso buona; la tossicità attribuibile al nuovo inibitore di DKK-01 è stata soprattutto fatigue, disturbi gastrointestinali (diarrea, nausea, calo dell'appetito), neutropenia e cefalea. Non ci sono stati effetti collaterali scheletrici, che potevano essere attesi considerato il fisiologico coinvolgimento di DKK1 nel rimodellamento osseo nell'età evolutiva.
Sebbene limitato nel sample size (solo 25 pazienti), con un disegno a braccio singolo e con conclusioni tratte su endpoint esplorativi (endpoint primario era la safety non l'attività), lo studio conferma quanto possa essere vicina la biologia alla clinica. Il suggerimento, quindi, è di proseguire lo sviluppo degli inibitori di DKK-01 anche nella patologia gastroesofagea avanzata, dove una delle frontiere è quella di trovare sinergie che migliorino l'efficacia del trattamento standard di prima linea con chemio e immunoterapia.
Si attende il report della parte randomizzata del trial DISTINGUISH e maggiori informazioni riguardo l'efficacia del DKN-01 in altre patologie: sono in corso studi con la stessa molecola combinata a nivolumab nei tumori delle vie biliari e con differenti trattamenti nei tumori prostatici e ovarici.
