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Patologia gastrointestinale
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Inibizione di KRAS G12C per pazienti con carcinoma colorettale avanzato
Una novità importante per pazienti con neoplasia colorettale avanzata KRAS G12C mutata: adagrasib è attivo e ben tollerato sia in monoterapia che in combinazione al cetuximab.
Yaeger R, Weiss J, Pelster MS, Spira AI, Barve M, Ou SI, Leal TA, Bekaii-Saab TS, Paweletz CP, Heavey GA, Christensen JG, Velastegui K, Kheoh T, Der-Torossian H, Klempner SJ. Adagrasib with or without Cetuximab in Colorectal Cancer with Mutated KRAS G12C. N Engl J Med 2022 Dec 21
Noto il fatto che il 30% dei pazienti riceve almeno quattro linee di terapia, la migliore strategia di trattamento del paziente con neoplasia colorettale avanzata chemiorefrattaria rimane oggetto di discussione. Nell’ottica della frammentazione biologica della malattia rimane importante notare che la mutazione G12C di KRAS occupa una particolare posizione.
Visti i successi degli inibitori specifici in altre patologie, sono stati testati gli inibitori di KRAS G12C anche nel tumore colorettale: in particolare i programmi CodeBreak (sotorasib, Amgen) e KRISTAL (adagrasib, Mirati) hanno sviluppato questi inibitori orali sia in monoterapia che in combinazione con EGFR inibitore.
La mutazione G12C di KRAS, che si trova nel 4-5% dei casi, blocca l’idrolisi del GTP obbligando KRAS ad una forma attivata e stimolante la proliferazione. Adagrasib è una piccola molecola con alta affinità che lega irreversibilmente la forma mutata della proteina alla quale consegue lo stato inattivo. La combinazione ha un forte razionale biologico: bloccare simultaneamente KRAS G12C e EGFR evita meccanismi di cortocircuito del blocco, meccanismi che avvengono con la via RAS/MAP chinasi mediata da EGFR (in modo analogo a quanto abbiamo imparato per la combinazione sinergica tra BRAF inibitori e EGFR inibitori).
Nello studio di fase I/II si è testato l’inibitore orale in monoterapia (600 mg bid) su 44 pazienti ovvero lo stesso farmaco in combinazione a cetuximab settimane o q14 a dosi standard. Endpoint primari del trial erano il tasso di risposte - in pazienti pesantemente pretrattati – e la safety.
Tra i 44 pazienti trattati con adagrasib (ad un follow-up mediano di 20 mesi) si è registrato un tasso di risposta del 20%, un disease control rate del 86%, con una PFS mediana di 5.5 mesi e una OS mediana che sfiorava i 20 mesi.
Tra i 28 pazienti valutabili al trattamento con la doppietta di adagrasib e cetuximab (sui 32 arruolati, follow-up mediano 17 mesi) il tasso di risposta è stato del 45% con un controllo di malattia nel 100% dei casi, con una durata mediana della risposta di 7.6 mesi e una PFS mediana di 6.9 mesi.
Nel complesso il trattamento è stato discretamente tollerato. Si segnala per la monoterapia diarrea G3 nel 7% dei pazienti, fatigue G3 e prolungamento del QT G3 entrambi nel 5% dei casi e tossicità midollare specifica sulla linea dei globuli rossi. Per la combinazione non si sono registrate tossicità di grado 3-4 superiori al 5% dei pazienti trattati.
L’oncologia di precisione fa un passo avanti anche nella malattia colorettale: pazienti con tumore KRAS G12C mutato avranno presto a disposizione ora una nuova opzione terapeutica, costituita dalla combinazione tra un inibitore specifico orale e un anticorpo anti-EGFR. Il blocco della via metabolica di EGFR, quindi, non smette ancora di stupire.
Difficile al momento fare un paragone tra le due combinazioni studiate i cui dati sono disponibili: sotorasib + panitumumab nel CodeBreak 101 vs adagrasib + cetuximab nel KRISTAL-01. I futuri sviluppi della storia saranno i risultati dei trial randomizzati KRISTAL-10 che confronta in seconda linea adagrasib e cetuximab vs terapia standard con antiangiogenico (endpoint primari PFS e OS) e CodeBreak-300 che confronta in terza linea sotorasib monoterapia vs sotorasib + panitumumab vs terapia standard (rego/TAS).
Oncotwitting ora si prende qualche giorno di riposo, per riprendere le attività editoriali nel prossimo gennaio. Nel frattempo un augurio da tutti noi per un ottimo Natale e un fantastico 2023 pieno di novità scientifiche. Pino, Max e Fabio.
